Variabilitatea raspunsului la medicamentele cardiovasculare

Posologia recomandata pentru fiecare medicament deriva din datele dezvoltarii clinice care a permis sa se demonstreze beneficiul acestui regim posologic pentru majoritatea pacientilor.

A optimiza raspunsul la un tratament pentru un pacient dat, adica a administra fiecaruia din pacientii nostri tratamentul medicamentos ce va avea cea mai buna eficacitate si, de asemenea, cea mai buna toleranta, este obiectivul esential al conduitei terapeutice.

Totusi, noi stim ca este dificil sa se prevada raspunsul terapeutic la esalon individual plecand de la aceste date medii stabilite pe o populatie de pacienti. Intr-adevar, pentru cea mai mare parte a medicamentelor, raspunsul la o posologie data poate varia puternic intre indivizi (variabilitate inter-individuala) sau pentru acelasi individ in diferite ocazii (variabilitate intra-individuala). Cu alte cuvinte, in timp ce o majoritate a pacientilor va prezenta efectul terapeutic scontat, o proportie adesea neneglijabila a pacientilor se va indeparta de efectul „clasic observat”, prezentand fie o absenta de raspuns (sau o rezistenta), fie un raspuns exagerat (sau o hipersensibilitate) la medicament. Aceasta variabilitate a raspunsului poate fi de mai mica sau mai mare amplitudine, dar ea exista intotdeauna. Aceasta, pur si simplu pentru ca noi toti suntem diferiti unii de altii (si fiecare dintre noi se poate schimba in timp), iar a pretinde absenta acestei variabilitati tine de domeniul fictiunii.

Acest fenomen nu cruta farmacopeea cardiovasculara si este in mod particular evident in cazul medicamentelor al caror raspuns este urmarit prin intermediul unor parametri biologici.

De exemplu, daca statinele reprezinta medicamente cu o eficacitate larg demonstrata in reducerea unor parametri biologici lipidici precum LDL-colesterol (si utilitatea lor in prevenirea evenimentelor cardiovasculare), fiecare medic poate identifica la pacientii sai profile de „buni responderi” pe de o parte si de „rai responderi” cu atingere dificila a valorilor-tinta pe de alta parte. O situatie similara este in cazul utilizarii de antivitamine K, unde se stie ca posologiile necesare pentru a atinge tinta terapeutica a INR sunt eminamente variabile intre indivizi si la un acelasi individ in decursul timpului.

Chestiunea fundamentala nu este de a recunoaste variabilitatea raspunsului, ci de a determina consecintele clinice potentiale ale acestei variabilitati si o necesara adaptare la aceasta in vederea administrarii unui bun tratament intr-o doza buna la toti pacientii. Exemplul clopidogrelului, antiagregant plachetar ce blocheaza calea ADP-ului, reflecta bine aceasta problematica. Un studiu al agregarii plachetare in vivo la 544 pacienti tratati cu 75 mg pe zi evidentiaza o mare variabi litate a raspunsului inter-individual, caci reduce agregarea plachetara (la stimulare cu ADP) in medie cu 42%, dar ca 5% din pacienti au o reducere foarte importanta si invers, agregarea plachetara ramane neschimbata in ciuda tratamentului la 5% din pacienti. Toata dezbaterea este acum de a sti daca acest profil biologic se transpune clinic, adica daca pacientii ce prezinta un „hipo-raspuns” biologic prezinta „rezistenta clinica”.

Care sunt marile surse si origini ale acestei variabilitati?

Se pot distinge in mod clasic doua mari surse de variabilitate a raspunsului la un medicament. Prima sursa, numita „variabilitate farmacocinetica”, inglobeaza tot ceea ce va provoca diferente de concentratie ale unui medicament la locul sau de actiune, dupa administrarea unei posologii date. Aceasta este legata de diferente in absorbtie, distributie, metabolism si eliminarea acestui medicament. A doua cauza este „variabilitatea farmacodinamica” si subintelege ca o concentratie data a unui medicament la locul sau de actiune va putea produce diferite niveluri de efecte. Aceasta este legata de diferente in sistemele efectoare (receptori, cai de semnalizare, nivel de activitate bazala a sistemului). Distinctia intre aceste mari surse de variabilitate este un factor de neocolit in intelegerea mecanismelor implicate.

Intrebarea principala este de ce indivizii difera intre ei.

Schematic se pot propune trei mari origini ce pot influenta farmacocinetica si/sau farma-codinamica unui medicament.

Originea fiziopatologica

Priveste ansamblul patologiilor sau modificarilor biologice satelite unei patologii ce pot modifica farmacocinetica si/sau farmaco-dinamica unui medicament. Un exemplu caracteristic il constituie anomalia de eliminare a unor medicamente cum sunt heparinele de joasa greutate moleculara la pacientii prezentand o insufi cienta renala. De asemenea, sunt cunoscute modificarile farmacocinetice (absorbtie, distributie, eliminare) induse de debitul circulator redus observat la pacientii cu insuficienta cardiaca.

Originea legata de factori externi

Acesti factori, numiti xenobiotici, pot modifica raspunsul la un medicament. Co-prescriptiile medicamentoase reprezinta exemplul cel mai clasic. Acestea pot modifica ansamblul etapelor farmacocinetice ale unui medicament: impiedicarea absorbtiei, modificarea fixarii proteice, intrarea in competitie in procesele metabolice si cele de eliminare. Dar aceasta co-administrare poate, de asemenea, amplifica raspunsul farmacodinamic (riscul hemoragic in cazul asocierii de anti-trombotice) sau, dimpotriva, sa-l inhibe (co-prescrierea de amine simpatice si de beta-blocante, de exemplu).

Un rezumat al mecanismelor complexe si multiple ce intra in aceasta categorie il reprezinta interactiunile medicamentoase ale antivitaminelor K. Intoxicatia tabagica si alte poluante ale mediului frecvent intalnite in mediul cardiologic, precum si alimentatia sunt, de asemenea, susceptibile sa modifice raspunsul la un medicament.

Originea genetica

Se poate vedea ca unii pacienti au capacitatea de a metaboliza un substrat foarte eficace (metabolism „ultrarapid”), in timp ce altii nu au capacitatea de a metaboliza eficace un acelasi substrat (metabolism „len”). Se stie astazi ca aceasta variabilitate de activitate metabolica are o origine genetica. Este vorba de enzime ce intervin in biotransformarea unor medicamente (beta blocante, antiaritmice), proteine implicate in transportul trans-membranar al unor medicamente. In fine, exista numeroase variante in genele codate pentru tinta unor medicamente cardiovasculare (receptori beta-adrenergici, plachetari, ciclooxigenaza).

Printre factorii implicati in variabilitatea raspunsului se pot include cromofarmacologia precum si substantele endogene, mai ales hormonale, prezentand variatii clinice.

In practica medicala, principala strategie consta in a adapta posologiile medicamentului incat sa se regaseasca un echilibru beneficiu/ toleranta optimal dupa factorul de variabilitate identificat. Acest demers este unul complex din doua motive principale. Primul este originea multifactoriala in sensul ca variabilitatea este fructul unui amestec de factori fiziopatologici, genetici, de mediu, la care se adauga adesea factori nedeterminati. Al doilea deriva din primul, in sensul ca in sanul variabilitatii globale sa se cuantifice partea exacta a modificarilor legate de factorii identificati in prealabil. Fara aceasta etapa esentiala, adaptarea posologica ramane empirica cu riscul de a supra- sau subestima influenta acestor factori.

Procesul de adaptare posologica va beneficia tot mai mult de progresele geneticii, ca si de utilizarea unor metode farmacologice specifice.