Autor: farm. dr. Pop Anca Lucia

REUXEN 200, 250, 500 mg, (DCI naproxen) este un antiinflamator nesteroidian si face parte din arsenalul terapeutic pus la dispozitia pacientilor de catre AC HELCOR pentru tratamentul durerii:

– dureri usoare, dureri medii – a>nalgezice antiinflamatorii antipiretice
1. Ibuprofenum – REUPROFEN 200, 400 mg, (OTC/Rp/)
2. Acid acetilsalicilicum – ASAPRIN (T – tamponat) 500, 100 mg,
3. Naproxenum – REUXEN 200 (OTC), 250, 500 mg (Rp/)
4. Diclofenacum – DICLOFENAC 50 mg (Rp/)
5. Piroxicamum – PIROXICAM 20 mg (Rp/)
6. Ketoprofenum – KETOPROXIN 50, 100 mg (Rp/)
– dureri mari- analgezice opioide
7. Tramadolum – TRAMACALM 50 mg

REUXEN este acidul (2S)-2-(6-metoxi naftalen-2) propanoic, face parte din clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene, derivati de acid propionic alaturi de ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen.

Figura 1 Structura chimica a naproxenului

Naproxenul prezinta actiune antiinflamatoare, antipiretica și analgezica. Naproxenul isi exercita efectul sau antiinflamator chiar si la animalele adrenalectomizate, ceea ce indica faptul ca actiunea sa nu este mediata prin intermediul axei hipofizo-suprarenale. Naproxenul inhiba prostaglandinsintetaza (la fel ca alte AINS). Cu toate acestea, ca si in cazul altor AINS-uri, mecanismul exact al actiunii antiinflamatoare nu este cunoscut.

Figura 2 Sinteza prostaglandinelor. Naproxen inhiba PG HS si impiedica sinteza PG.

Figura 3 Mediatori derivati din acidul arahidonic si locul de actiune.

Acidul arahidonic, normal esterificat la fosfolipide membranare, este eliberat sub actiunea fosfolipazei A. Odata eliberat, acidul arahidonic poate fi convertit de catre ciclooxigenaze in compusi biologici activi, prostanoizi (prostaglandine E2, F2, D2, I2, si tromboxan A2)

Figura 4 Efectele vasculare ale prostaciclinei (PGI2) si ale tromboxanului A2 (TXA2), cu caracter antagonic cardiovascular. Dupa Mitchell, Warner

Naproxenul este un inhibitor cu selectivitate redusa al ciclooxigenazelor, dupa clasificarea AINS dupa selectivitate asupra COX1 COX2
1. AINS inhibitori cu selectivitate redusa ai COX1 si COX2 – acid acetil salicilic, naproxen, diclofenac, fenoprofen, flurbiprofen, indometacin, ibuprofen, ketoprofen, acid mefenamic, piroxicam, sulindac;
2. AINS inhibitori ai COX2 cu selectivitate de ordin 5 – 50 – celecoxib, etodolac, meloxicam;
3. AINS inhibitori ai COX2 cu selectivitate peste 50 – rofecoxib;
4. AINS inhibitori slabi ai ambelor izoforme – acid 5-aminosalicilic, diflunisal, salicilat de sodiu, nabumetona, sulfasalazina.

Farmacocinetica naproxenului

Absorbtie
Naproxenul este complet absorbit din tractul gastro-intestinal, iar concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in 2 – 4 ore de la ingestie. Dupa administrarea dozelor de 250 – 500 mg se ating concentratii plasmatice medii de 37 – 78 microg/mL. Gradul de absorbtie nu este afectat in mod semnificativ de alimente sau de majoritatea antiacidelor, dar tinde sa se absoarba mai rapid administrat pe gol, fara modificarea concentratiilor plasmatice. Efectul terapeutic poate surveni la o ora de la administrare.

Distributie
Naproxenul este prezent in sange, in principal sub forma nemodificata, legat extensiv de proteinele plasmatice, in procent de 99%. Naproxenul patrunde bariera placentara in cca. 30 de minute de la administrarea la gravide, fapt ce ii limiteaza utilizarea la aceasta categorie de pacienti. Ca si in cazul altor antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), naproxenul produce intarzieri ale nasterii la animale si afecteaza sistemul cardiovascular uman fetal (impiedica inchiderea canalului arterial). Utilizarea Reuxenului in ultimul trimestru de sarcina este contraindicata. AINS-urile pot utilizate in timpul primelor doua trimestre de sarcina doar daca beneficiul potential pentru pacienta depaseste riscul potential pentru fat. Naproxenul trece si in laptele matern in concentratie de 1% din concentratia plasmatica.

Metabolizare
Dupa administrarea unei singure doze 70% din naproxen este eliminat, 10% nemodificat sau dupa glucouronoconjugare hepatica (60%). Aproximativ 30% din doza sufera demetilare, 5% din naproxen apare in urina ca metabolit liber si 22% ca metabolit conjugat. Metabolismul neproxenului este similar la copii si la adulti.

Excretia se face preponderent prin urina, in principal sub forma de naproxen conjugat, si partial sub forma nemetabolizata. Spre deosebire de diclofenac, unde T1/2 este de 1- 2 ore, Timpul de injumatatire plasmatica este cuprins intre 12 si 15 ore, ceea ce permite ca faza stationara sa se atinga intr-o perioada de 3 zile de la initierea tratamentului cu un regim de dozaj de doua ori pe zi.
Bolile cronice hepatice de natura alcoolica reduc concentratia plasmatica totala a naproxenului, dar cresc concentratia naproxenului liber. La varstnici, concentratiile plasmatice ale naproxenului liber sunt crescute, cu toate ca, concentratiile plasmatice totale sunt neschimbate

Indicatii terapeutice

REUXEN este un ANALGEZIC cu POTENTA MEDIE recomandat in cefalee (inclusiv migrena) dupa excluderea durerii cauzate de AVC si tumori, dureri dentare si in sfera ORL, dureri musculare post-traumatice si chirurgicale, dureri din afectiuni extra-articulare (bursite, tendinite, periartrite), dureri din afectiuni reumatice inflamatorii si degenerative, dureri minore/intense si dureri asociate cu IACRS, dismenoree, reducerea febrei si simptomelor,din raceala si gripa, in atacul de guta, in poliartrita reumatoida la copii cu varsta peste 5 ani.

Figura 5 Naproxenul este recomandat in stomatologie alaturi de alte analgezice antiinflamatoare

Este mentionata utilizarea in practica a AINS pentru diagnosticul diferential al febrelor de diferite origini. Naproxenul este util in diferentierea febrei prelungite (peste doua saptamani) neoplazice sau in boli ale tesutului conjunctiv ce raspund la administrarea a 500 mg naproxen de doua ori pe zi timp de doua zile fata de febra de cauza infectioasa ce nu raspunde la acest regim de administrare a antiinflamatorului. De asemenea, cercetari recente au evidentiat posibile proprietati antivirale ale naproxenului cu actiune asupra virusului Influenza A, atat in vitro, asupra culturilor de celule renale Madin-Darby (MDCK) expuse la virusurile tip H1N1 and H3N2 si a fost mult mai eficace in scaderea titrurilor virale decat alte medicamente din clasa AINS cat si in in vivo , unde a fost testat pe un model de infecte intranazala cu Influenza A la soarece, astfel prin tratamentul cu naproxen titrurile virale au scazut in tesutul pulmonar al animalelor.

Referitor la perspective in tratamentul antiinflamator antialgic cu AINS, sunt elaborate studii in curs care testeaza efectul imbunatatit al AINS si a naproxenului pentru dezvoltarea „AINS siguri”, ca un punct de plecare pentru agenti terapeutici mai bine tolerati gastric, cu efecte imbunatatite in plan cardiovascular, ce isi pastreaza potentialul analgezic antiinflamator si potriviti in terapia de durata in planul potentialului antineoplazic, antimetastatic. Acestia sunt derivati ai acidului nitric cu naproxen, sub denumirea de naproxen ce elibereaza oxidul nitric – NONO-naproxen. In studii efectuate asupra celulelor neoplazice in melanomul malign, acesta a redus adeziunea asupra moleculei de adeziune vasculara (VCAM-1) cu 20-30% si fibronectina cu 25-44% in conditii statice sau de flux sanguin. Doar NONO-naproxen a redus cu ~56% activitatea β1 integrinei ce se leaga de integrina α4 ce formeaza „very late antigen-4” (VLA-4), ligandul VCAM-1, implicat in adeziunea celulara a celulelor metastatice,. Derivatii NO – acid acetil salicilic si NO-naproxen pot fi mai bine tolerati la nivelul mucoasei gastrice in tratamente pe termen lung

Doze si mod de administrare

Se va administra preferabil in timpul mesei sau dupa masa. Reactiile adverse pot fi reduse la minim prin utilizarea celor mai mici doze eficace pentru cea mai scurta perioada necesara controlarii simptomelor .

Artrite reumatoide, osteoartrite si spondilite anchilozante

400 mg pana la 1 g administrat in doua doze la intervale de 12 ore, sau alternativ, intr-o singura administrare. In urmatoarele cazuri este recomandata, o doza mai mare 750 mg sau 1 g pe zi in faza acuta:
a) la pacientii care acuza dureri severe pe perioada noptii sau rigiditate matinala;
b) la pacientii trecuti pe tratamentul cu Reuxen de la o doza mare din alt compus antireumatic;
c) in osteoartrite unde simptomul predominant este durerea.
Guta acuta – 800 mg o data, apoi cate 200 mg la fiecare 8 ore pana cand atacul dispare.
Afectiuni musculo-scheletice acute, dismenoree si dureri dentare – 400 mg initial urmat de 200 mg la intervale de 6 – 8 ore in functie de necesitate, cu o doza maxima zilnica dupa prima zi de 1250 mg.

Varstnici

Studiile indica faptul ca in cazul varstnicilor, chiar daca concentratia plasmatica totala a naproxenului este neschimbata, fractia de naproxen nelegata plasmatic este crescuta. Implicatia acestor constatari pentru dozarea produsului Reuxen nu este cunoscuta. La fel ca si in cazul altor medicamente utilizate la varstnici este prudent sa se utilizeze cea mai mica doza eficienta si pentru cea mai scurta perioada de timp, avand in vedere ca pacientii varstnici sunt mai predispusi la reactii adverse. Pacientii trebuie sa fie monitorizati regulat in ceea ce priveste sangerarile gastrointestinale in timpul terapiei cu AINS-uri. In ce priveste efectul de reducere a eliminarii la pacientii varstnici.

Copii (peste 5 ani)

In artrita reumatoida juvenila: 10 mg/kg/zi in doua doze la intervale de 12 ore, in timpul mesei sau dupa masa. Reuxenul nu este recomandat pentru utilizarea in alte indicatii la copii cu varsta sub 16 ani.

Insuficienta renala/hepatica

In cazul pacientilor cu insuficienta hepatica sau renala se va utiliza o doza mai mica. Reuxenul este contraindicat pacientilor care prezinta un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut datorita faptului ca a fost observata acumularea de metaboliti ai naproxenului in cazul pacientilor cu insuficienta renala, respectiv in cazul celor supusi dializei. Tratamentul trebuie revizuit la intervale regulate de timp si trebuie intrerupt daca nu se observa beneficii ale acestuia sau se constata o intoleranta la tratament.

Contraindicatii

Naproxenul este contraindicat in ulcer peptic activ sau in antecedente sau sangerari gastrointestinale active (doua sau mai multe episoade distincte de ulcer dovedit sau sangerare). Sangerari gastrointestinale in antecedente sau perforatii, corelate cu terapia anterioara cu AINS-uri.
Hipersensibilitate la naproxen, naproxen sodic sau oricare dintre excipienti. Avand in vedere ca exista posibilitatea reactiilor de hipersensibilitate incrucisate, Reuxen nu trebuie administrat pacientilor la care aspirina sau alte antiinflamatoare / analgezice nesteroidiene le induc sindrom de astm, rinite, polipi nazali sau urticarie. Aceste reactii pot fi fatale. In cazul unor asemenea pacienti au fost raportate reactii anafilactice severe la naproxen. Naproxen este contraindicat in insuficienta hepatica, renala sau cardiaca severa. Naproxenul este contraindicat in ultimul trimestru de sarcina

Precautii la administrare

Persoane varstnice: Riscurile administrarii AINS sunt mai mari la varstnici. Incepeti terapia cu jumatate din doza. Insuficienta renala: De obicei nu sunt necesare adaptari de doze. Reduceti doza la jumatate cand clearance-ul creatininei este sub 30 ml/minut. Insuficienta hepatica: Are loc o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a naproxenului liber – este recomandata o reducere a dozei. Gravide: poate fi administrat in primele doua trimestre daca este absolut necesar. De evitat in al III-lea trimestru de sarcina (este posibila inchiderea prematura a canalului arterial). AINS-urile sunt excretate in laptele matern, ca masura de precautie utilizarea acestora trebuie evitata pe durata alaptarii.

Referitor la riscul tratamentului de durata cu AINS, incidenta bolilor cerebro-vasculare in tratamentele de durata cu AINS, si AINS neselectivi au prezentat intr-un studiu comparativ efectuat asupra acestora efecte negative (incidenta evenimentelor cerebro-vasculare) pe termen lung mai mari decat etoricoxib pentru ibuprofen, diclofenac, dar mult mai reduse pentru naproxen. Riscul bolilor cardio-vasculare creste de patru ori pentru etoricoxib in studiul efectuat, urmat de diclofenac (3.98), ibuprofen (2.39), celecoxib (2.07), lumiracoxib (1.89) si rofecoxib (1.58).

Figura 6 Incidenta bolilor coronariene in tratamentul de durata cu AINS COX neselectivi sau selectivi
(American Heart Association). Pentru AINS urmarite naproxen a prezentat profilul cel mai sigur in tratamentele sustinute antiinflamatorii (0-364 zile).

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA

Valentin Stroescu, Farmacologie Ediţia a V-a revizuita si adaugita, Editura All 2010.
Stefan Schildknecht &Al. Acetaminophen inhibits prostanoid synthesis by scavenging the PGHS-activator peroxynitrite Vascular Biology Unit, Department of Medicine, Boston University School of Medicine
Mendes, Reila Taina, Stanczyk, Cassiano Pereira, Sordi, Regina, Otuki, Michel Fleith, Santos, Fabio Andre dos, & Fernandes, Daniel. (2012). Selective inhibition of cyclooxygenase-2: risks and benefits. Revista Brasileira de Reumatologia, 52(5), 774-782. Retrieved April 24, 2013
Harrison’s Principles of Internal Medicine 15th Edition, McGraw Hill, 2001.
Roda R. P., Bagan J. V. et. Al. Romero Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in dental practice. A review Med. oral patol. oral cir.bucal (Internet) v.12 n.1 Madrid ene. 2007
Patrick Gerard L. Moral, M.D.** and Sandra Teresa G. Victorio-Navarra, M.D.***The Naproxen Test as a Diagnostic Tool in the Causative Differentiation of Fever Emmanuel Edwin R. Dy, M.D Faculty of Medicine and Surgery, University of Santo Tomas
Lejal N, Tarus B, Bouguyon E, Chenavas S, Bertho N, Delmas B, Ruigrok RW, Di Primo C, Slama-Schwok A. Structure-Based Discovery of the Novel Antiviral Properties of Naproxen against the Nucleoprotein of Influenza A Virus. Antimicrob Agents Chemother. 2013 May;57(5):2231-42. doi: 10.1128/AAC.02335-12. Epub 2013 Mar 4.
Cheng H, Mollica MY, Lee SH, Wang L, Velazquez-Martinez CA, Wu S. Effects of nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NONO-NSAIDs) on melanoma cell adhesion. Toxicol Appl Pharmacol. 2012 Oct 15;264(2):161-6.
Fiorucci S, Di Lorenzo A, Renga B, Farneti S, Morelli A, Cirino G.Nitric oxide (NO)-releasing naproxen (HCT-3012 [(S)-6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic Acid 4-(nitrooxy)butyl ester]) interactions with aspirin in gastric mucosa of arthritic rats reveal a role for aspirin-triggered lipoxin, prostaglandins, and NO in gastric protection. Pharmacol Exp Ther. 2004 Dec;311(3):1264-71. Epub 2004 Aug 5.
Borhade N, Pathan AR, Halder S, NO-NSAIDs. Part 3: nitric oxide-releasing prodrugs of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2012;60(4):465-81.

Leave a reply