Resveratrol, paradoxul francez

Resveratrolul este o substanta antioxidanta, care a atras atentia specialistilor deoarece a parut sa dezlege, in buna parte, misterul „paradoxului francez”.

Resveratrolul este o substanta antioxidanta, care a atras
atentia specialistilor deoarece a parut sa dezlege, in
buna parte, misterul „paradoxului francez”.

Studii epidemiologice au asociat consumul
regulat de vin rosu, obicei traditional in
Franta, cu o scadere a morbiditatii cardiovasculare.
S-au incercat multe explicatii si una din
ele a fost prezenta in vin a substantei in discutie.
Pe masura ce studiile au avansat, s-a aratat clar ca
nu numai vinul este o sursa de resveratrol. In plus,
acesta are efecte pozitive care nu se limiteaza la
aparatul cardio-vascular.

Din punct de vedere biochimic, resveratrolul este
o stilbena (principala stilbena din struguri), apartinand
clasei polifenolilor non-flavonoidici (clasa unde sunt
inclusi, de exemplu, si curcumina sau lignanii). S-a
constatat ca unele plante il sintetizeaza ca raspuns
la diferite circumstante stresante (lezare, expunere la
doze ridicate de radiatii ultraviolete, parazitare fungica
etc). Se gaseste in ambele forme stereoizomerice
(cis si trans) si este liposolubil. Studii recente s-au concentrat
asupra biodisponibilitatii si metabolizarii resveratrolului.

Din pacate, cercetarile care au urmarit
efectele sale pe culturi celulare au obtinut rezultate
pozitive doar la concentratii de 10 – 100 ori mai mari
decat cele care au fost constatate in plasma subiectilor
umani, dupa administrare orala, fiind vorba exclusiv
de efecte datorate substantei nemetabolizate.
In ceea
ce priveste dinamica in organism, eventualele efecte
ale metabolitilor si reversibilitatea bio-transformarii tisulare
a reseveratrolului, in vivo, cunostintele la acest
moment sunt destul de limitate.

Dar dincolo de aceste aspecte, sa vedem care
sunt actiunile biologice ale resveratrolului.
In primul rand este vorba de o substanta antioxidanta,
cu efect de neutralizare a radicalilor liberi
si a altor substante pro-oxidative. Un articol recent
arata ca resveratrolul creste de 14 ori activitatea
MnSOD (SOD2). MnSOD neutralizeaza ionul superoxid
, conferind rezistenta la disfunctiile mitocondriale
si la moartea celulelor indusa in diverse contexte
patologice. Se pare ca tot pe aceasta cale (a
SOD), resveratrolul amelioreaza leziunile de reperfuzie
si cele induse de iradiere, inclusiv cele minore,
datorate expunerii tegumentelor la radiatii ultraviolete.
Modul in care resveratrolul ar influenta superoxid –
dismutaza (SOD) este prezentat de calea urmatoare:
RESV –> SIRT1 / NAD+ –> FOXO3a –>
MnSOD. El stimuleaza SIRT1(sirtuina 1) sa determine
migrarea factorilor de transcriptie FOXO catre nuclei,
ceea ce va amplifica activitatea transcriptionala
a proteinei FOXO3a. Se stie ca aceasta proteina are
drept tinta fiziologica Mn-SOD, expresia dismutazei
fiind puternic indusa in celulele in care FOXO3a
este bine exprimata.

In decembrie 2007 un studiu a aratat ca resveratrolul
creste cantitatile intracelulare de glutation,
pe calea reglarii Nrf2-dependente a gama-glutamilcisteinei,
la nivelul celulelor pulmonare epiteliale,
protejandu-le fata de stresul oxidativ indus de
substantele din extractul de fum de tigara.
Resveratrolul inhiba eficient in vitro oxidarea
LDL. Problema o reprezinta insa existenta unor
efecte similare in vivo. Dovezile in acest sens sunt
sumare. Ca si in cazul altor fitonutrienti, si aici nivelurile
circulante sau tisulare dupa administrarea per
os sunt mici, mai reduse decat ale altor antioxidanti
(de exemplu, ale vitaminelor antioxidante sau ale
glutationului). Substanta este metabolizata rapid,
iar metabolitii au o actiune cu mult mai redusa
decat resveratrolul nemodificat.

O alta cale prin care resveratrolul ar putea actiona
in organism ar fi cea a receptorilor estrogenici. Structura
sa chimica este asemanatoare cu cea a agonistilor
estrogenici sintetici de tipul die tilstilbestrolului, de
unde se poate trage concluzia ca ar putea avea un
efect similar. Studiile experimentale efectuate pe culturi
celulare au aratat ca substanta poate fi pro sau
antiestrogenica sub influenta unor conditii diverse,
cum ar fi tipul celulei, izoforma receptorului estrogenic
(ER alfa sau beta), prezenta estrogenilor endogeni,
etc.
De exemplu, pe celule neoplazice mamare posesoare
de receptori estrogenici, resveratrolul a actionat
ca agonist in absenta estrogenului endogen si ca antagonist,
in prezenta acestuia.

Unii oameni de stiinta au aratat ca resveratrolul
creste productia endogena de testosteron, datorita
faptului ca este un modulator selectiv al receptorilor
estrogenici si un inhibitor al aromatazei.
Studii diverse efectuate pe culturi de celule au
indicat faptul ca resveratrolul ar avea si o activitate
anticanceroasa, care poate fi explicata prin mai
multe mecanisme de actiune: pastrarea reglarii ciclului
celular normal, inhibarea proliferarii si a inducerii
apoptozei, inhibarea invaziei tumorale si a
angiogenezei, efecte antiinflamatorii, actiuni asupra
biotransformarii enzimelor,etc.

O celula poate suferi leziuni la nivelul ADN-ului
sub actiunea unor factori agresivi (de exemplu, razele
UV). In mod obisnuit, aceasta incearca sa repare
modificarea si daca acest lucru nu este posibil,
calea urmata este apoptoza. In conditii patologice,
celula nu urmeaza nici unul din itinerariile de mai
sus, mutatia ramane si poate contribui la aparitia
unui cancer. Daca se administreaza resveratrol, in
vitro, ciclul celulei este cel normal.

S-a spus, pe buna dreptate, ca o celula canceroasa
este o celula care prolifereaza haotic si refuza
sa se „sinucida”. Resveratrolul are capacitatea de a
inhiba proliferarea si de a induce apoptoza celulelor
neoplazice.

Celulele neoplazice au si alte caracteristici patologice,
printre altele, aceea de a invada tesuturile normale
(invazie tumorala) si de a forma vase noi, care
sa le asigure nutrientii necesari (angiogeneza). Ambele
procese sunt inhibate in vitro de resveratrol,prin deprimarea actiunii unor metaloproteinaze
cu efect in invazie si prin oprirea angiogenezei.
In ceea ce priveste interventiile enzimatice,
resveratrolul inhiba actiunea si expresia unor enzime
implicate in transformarea compusilor necancerigeni,
in substante cu actiune cancerigena
(ex. enzimele sistemului citocrom P450 – izoenzima
CY1A1, desi acest aspect nu este relevant in
ceea ce priveste bioactivarea mediata de izoenzima
a benzo(a)pirenului). In plus, creste expresia
enzimelor fazei a 2-a, care favorizeaza eliminarea
substantelor cancerigene (ex. NAD(P)H- quinona).
In fine, o alta actiune care interfera formarea
unui neoplasm este cea antiinflamatoare. Resveratrolul
inhiba, in vitro, cateva enzime implicate in
procesele inflamatorii (ciclooxigenaza, lipooxigenaza,
etc), ca si unii factori de transcriptie pro-inflamatori
(NFkB si AP-1).

Utilizarea experimentala a substantei a scazut
proliferarea unui mare numar de linii celulare canceroase
umane (de san, prostata, stomac, colon, pancreas,
tiroida). Pe modele ani male, administrarea per
os a resveratrolului a inhibat dezvoltarea cancerelor
esofagian, intestinal si mamar si a neuroblastoamelor.
In cazul soarecilor predispusi genetic la cancer de colon,
efectele au fost mixte. Este clar ca de multe ori
efectele pot fi paradoxale: am aratat mai sus ca resveratrolul
inhiba dezvoltarea tumorilor mamare, dar
nu are efect pe cresterea tumorilor deja existente si,
in plus, administrat la soarecii pre-puberi, poate chiar
induce formarea acestor tumori. Sunt in curs studii
clinice cu subiecti umani. Din pacate, se pare ca administrarea
orala a substantei nu reuseste sa asigure
cresterea suficienta a nivelului de resveratrol la nivel
tisular, in asa fel incat sa poata fi reproduse efectele
benefice ale acestuia obtinute pe culturi de celule.
O provocare importanta in patologia contemporana
o reprezinta bolile cardio-vasculare.

De
aceea resveratrolul a fost investigat si din punctul
de vedere al profilaxiei si/sau tratamentului acestor
afectiuni. Actiunile sale au fost pozitive, dar numai
pe studii in vitro sau pe animale de experienta.
Astfel, resveratrolul inhiba expresia mole culelor
de adezivitate in culturile de celule endoteliale, inhiba
proliferarea fibrelor musculare netede vasculare,
stimuleaza activitatea enzimei eNOS, care
catalizeaza formarea de oxid nitric in celulele endoteliale,
inhiba agregarea plachete lor.

Din nou
trebuie sa subliniem ca toate aceste efecte apar la
doze cu mult mai mari decat nivelurile plasmatice
de resveratrol obtinute dupa administrarea orala a
produsului. Studiile efectuate pe animale de experienta
au obtinut date oarecum neconcludente: in
anumite studii, resveratrolul, in doze mari a scazut
riscul trombotic si de ateroscleroza, in altele, riscul
de ateroscleora a crescut.

Oricum, substanta activa oferita consumatorului uman de 1-2
pahare de vin este departe de a putea explica
corect observatiile epidemiologice care au
indicat ca in Franta incidenta bolii ischemice si a o
obezitatii este redusa, in ciuda aportului crescut
de grasimi saturate si a fumatului.

In prezent,
„paradoxul francez” este mult discutat, premisele
sale fiind puse sub semnul intreba
rii, iar efectelor, gasindu-li-se
alte explicatii. Astfel, se pare ca
s-ar putea putea obtine rezultate
similare consumandu-se sucuri
nealcolizate sau alte derivate
din struguri (studii din California
au obtinut aceleasi
efecte dupa administrarea
de pudra congelata de struguri).
In plus, unii explica acest „paradox” prin contextul social si economic,
consumatorii de vin fiind, de regula, persoane cu
venituri mai mari, care au si o alimentatie mai echilibrata
si mai bogata in factori cardioprotectori. In
orice caz, in momentul de fata nu exista dovezi
concludente ca reseveratrolul are efecte cardioprotectoare
la om, mai ales in dozele reduse oferite de
cantitati mici de vin.

Studii recente efectuate la Universitatea statului
Ohio arata ca resveratrolul are o actiune inhibitorie
directa asupra fibroblastelor cardiace, putand
intarzia progresia fibrozelor cardiace.
In acest an, oamenii de stiinta au adus in lumina
un alt efect al substantei de care discutam, cel de
a diminua glicemia la animalele de experienta diabetice
si de a interveni in instalarea si evolutia
diabetului zaharat. Actiunea resveratrolului s-ar
exercita asupra transporterilor GLUT4 (din muschi
si tesut adipos) si a GLUT1 (prezent in toate tesuturile)
ai glucozei. Resveratrolul stimuleaza transportul
glucozei catre anumite tesuturi (inclusiv muschi
striati) care detin transportori ai glucozei in izoforma
GLUT4 insulino-senzitiva. In schimb in ceea ce
priveste tesuturile care detin izoforma GLUT1, resveratrolul
blocheaza transportul glucozei, legand si
inhiband transportorul. Din pacate GLUT 1 domina
in anumite tesuturi importante, de aceea administrarea
de resveratrol ar putea crea disfunctionalitati
la nivelul creierului, retinei, placentei sau eritrocitelor.
Deci chiar daca substanta scade glicemia, ea
poate produce si efecte negative care ii limiteaza
deocamdata utilizarea in acest domeniu.
In diabet, resveratrolul ar putea interveni si pe
calea activarii sirtuinelor, el fiind un compus activator
al acestora (sirtuin-activating compound –
STACs). Substantele STACs se leaga la azotul terminal
al SIRT 1, determinand activarea alosterica a
acesteia. Activitatea resveratrolului ar putea fi benefica
in tratamentul diabetului de tip 2, de oarece
in experientele pe soarecii care imbatranesc,
substanta a diminuat glicemia si insulinemia. Modul
in care resveratrolul intervine este exact cel citat
anterior, prin intermediul SIRT 1, substanta cu
rol important in mentinerea normala a glicemiei (se
afla in studiu sinteza unor derivati care sa actioneze
ca activatori ai SIRT 1).

In testele de laborator, resveratrolul a stimulat
enzima umana SIRT 1, dar este incerta actiunea
asupra sperantei de viata la om. Oricum, dozele de
resveratrol necesare pentru a creste activitatea SIRT
1 sunt mari, cu mult superioare celor care se pot
obtine in plasma prin administrarea sa orala.
Un studiu din acest an (2008) efectuat pe soareci a indicat ca doze dietetice mici de resveratrol
altereaza expresia genelor in inima, muschi
scheletici si creier, in mod similar efectului care
apare prin restrictie calorica. In acelasi studiu, resveratrolul
a scazut declinul functiei cardiace odata
cu inaintarea in varsta (oferind dovezi histologice
ale reducerii aterosclerozei si dovezi ale cresterii
distensibilitatii aortei), a antagonizat efectele dietei
hiperlipidice asupra ficatului, cordului si muschilor
si a redus osteoporoza. El pare sa actioneze pe calea
activarii receptorilor nucleari PPAR (receptori
activatori ai proliferarii peroxizomilor) de catre coactivatorul
proteic PGC-1 gama, si prin cresterea
biogenezei mitocondriale. Relevanta umana a acestor
descoperiri este inca departe de a fi dovedita.

Un alt efect al resveratrolului este cel de ameliorare
a performantei atletice la soareci. Cu toate
acestea, dozele la care apare efectul sunt foarte
mari si de aceea obtinerea de rezultate similare la
om este relativ greu de imaginat (aprox. 4,5/g /zi).
Explicatia efectului obtinut la soareci este tot cea
de activare a SIRT1, mai ales ca un studiu finlandez
a aratat ca persoanele adulte cu o activitate ridicata
a SIRT 1 au un metabolism mai activ, care ii ajuta
sa consume energia intr-un mod mai eficient si sa
obtina performante atletice superioare.
Sursele de resveratrol sunt surse alimentare si
suplimente.

In ceea ce priveste alimentele, substanta se
gaseste in struguri (doar in coaja si in cantitati diferite
in functie de soi, regiune si expunerea la infectii fungice),
in vin, alune, fructe de padure din familia Vaccinum
(coacaze rosii si negre, afine, merisoare ). Nivelul
de resveratrol din vin depinde de durata perioadei
in care vinul vine in contact cu cojile strugurilor. De
aceea vinurile albe si rosé au mai putin resveratrol
decat vinurile rosii. Forma de resveratrol din struguri
este aceea de glucozid trans, iar in vin se gasesc si
cantitati crescute de agliconi de resveratrol, care se
datoreaza fermentatiei glucidice. In vin se gaseste si
resveratrol in forma cis. Este de retinut ca vinul rosu
are un continut bogat de polifenoli cu actiune sinergica
, resveratrolul fiind numai unul dintre acestia.
Suplimentele de resveratrol contin extracte de
plante (cel mai frecvent, radacina plantei Polygonum
cuspidatum), extracte de vin si strugure negru.
Dozajul suplimentelor variaza (10 -50 mg de
resveratrol).

Problema de baza ridicata de resveratrol este cea
a biodisponibilitatii si a metabolizarii compusului. Cea
mai eficienta modalitate de a-l administra subiectilor
umani este cea orala, dar fara ca subiectul sa inghita
produsul. Substanta se absoarbe direct prin mucoasa
cavitatii bucale. 50 ml de resveratrol retinuti in cavitatea
bucala pentru un minut inainte de inghitire conduc
la aparitia a 37 ng/ml resveratrol liber plasmatic
dupa 2 minute. Un nivel similar se obtine numai dupa
administrarea per os a unui comprimat de 250 mg.
70% din resveratrolul administrat per os se absoarbe,
dar metabolizarea intestinala si cea hepatica sunt
foarte rapide, rezultand forme conjugate (glucuronat
si sulfonat). Numai 5% din dozele administrate
oral pot fi regasite ca atare in plasma. Restul sunt
metaboliti, dintre care resveratrol-3-O-glucuronid
si trans-resveratrol-3-sulfat sunt principalii compusi
plasmatici. Oamenii de stiinta sugereaza ca tocmai
asupra actiunii acestor metaboliti ar trebui orientate
cercetarile, inclusiv asupra eventualei lor deconjugari
in interiorul celulelor. In urma studiului farmacocineticii
resveratrolului reiese foarte clar ca nu este judicios
ca toate experimentele sa se concentreze pe
aplicarea de resveratrol nemodificat, pentru ca in vivo
concentratii ca cele la care se obtin actiuni pozitive
sunt imposibil de obtinut. In aceasta directie, mitul
„paradoxului francez” pare sa se naruiasca, deoarece
consumul de vin sau al altor bauturi de strugure nu
reuseste sa creasca decat in mica masura cantitatea
de resveratrol nemetabolizat din plasma consumatorilor.
Explicatia paradoxului trebuie cautata in alta
parte sau trebuie recunoscuta existenta unor factori
sinergici care actioneaza concertat (polifenilii diversi
din vin , alcoolul, etc).

Daca se poate trage o concluzie la toate informatiile oferite de literatura despre resveratrol,
atunci aceea este ca substanta are efecte absolut miraculoase.
Din pacate, elementele de farmacocinetica
si actiunile uneori insuficient deslusite ale resveratrolului
ridica multe semne de intrebare, inca putin
intelese si inca si mai putin solutionate. In acest moment
nu se stie care este doza de resveratrol care trebuie
administrata la om pentru a se obtine efectele
dorite in boli cronice. De asemenea, parerea generala
in lumea medicala este ca in nici un caz nu ne gasim
in pozitia de a putea sfatui pacientii sa consume vin
rosu in mod curent, numai pentru asigurarea aportului
de resveratrol. Problemele legate de consumul de
alcool sunt prea multe si prea importante pentru ca
pacientii sa poata primi un „cec in alb” de la medicul
curant in ceeea ce priveste consumul de vin.
Sa lasam viitorul sa limpezeasca elementele inca
neclare legate de resveratrol. Cu siguranta ca va fi
unul din produsele naturale noi („novel products”)
de mare succes in viitorul medicinei profilactice si
curative.