Lipidele – metabolism si modificari fiziopatologice

In ratia alimentara obisnuita, principalele componente lipidice sunt: trigliceridele (sau grasimile propriu-zise), fosfolipidele (lecitine, cefaline, sfingomieline), colesterol liber si colesterol esterificat.

Digestia si absorbtia lipidelor este un proces complex la care, pe langa necesitatea degradarii lor hidrolitice, se adauga si problema solubilizarii si mentinerii intr-un mediu apos a unor componente hidrofobe. Ea implica coordonarea functiei unor organe specializate si poate fi impartita in trei etape: luminala, intracelulara, secretorie.
In etapa luminala sunt cuprinse procesele de digestie si absorbtie ce se produc asupra lipidelor, incepand din cavitatea bucala pana in enterocite (inclusiv). Digestia lipidelor in cavitatea bucala si stomac este mica. Lipaza secretata de glandele linguale se activeaza la pH-ul acid din stomac si astfel se initiaza hidroliza unei mici parti a trigliceridelor (TAG) fara prezenta acizilor biliari. Acizii grasi rezultati stimuleaza activitatea colecistochininei, curgerea bilei si secretia sucului pancreatic. Aceasta etapa ajuta practic la actiunea optima a lipazei pancreatice si este importanta in mod particular in explicarea perturbarii functionarii pancreasului sau secretiei (de exemplu, in fibroza chistica sau deficienta congenitala a lipazei pancreatice).
Hidroliza triacilglicerolilor, in duoden si jejun, este facilitata de bila si sucul pancreatic. Acizii biliari au proprietati tensioactive si, impreuna cu monoacilglicerolii (MAG) si fosfatidilcolina, favorizeaza procesul de emulsionarea lipidelor.
Emulsionarea este facilitata de actiunea concertata a hormonilor gastrointestinali care maresc interfata lipid-apa, favorizand astfel actiunea lipazei pancreatice. Aceasta TAG-lipaza, hidrolizeaza legaturile esterilor din pozitiile 1 si 3 formand β-monoaciligliceroli (β-MAG) si acizi grasi liberi.
Produsii digestiei sunt insolubili in apa, dar au solubilitate in micelii. Miceliile contin vitamine liposolubile, colesterol si fosfatidilcolina. Activarea lipazei pancreatice se face de catre colipaza. Colipaza are rolul de a ancora lipaza pe triacilglicerolii din emulsii care in prezenta sarurilor biliare formeaza un complex in raportul molar 1:1 si, de asemenea, colipaza protejeaza lipaza impotriva denaturarii. Deficitul de colipaza este des intalnit in malabsorbtia lipidica. In momentul in care agregatele micelare au diametrul de aproximativ 5 nm, acestea patrund in spatiile intervilozitare ale jejunului proximal si astfel lipidele din structura miceliilor sunt absorbite. Digestia si absorbtia TAG ce contin resturi de acizi grasi cu mai putin de 12 atomi de carbon se face pe o cale diferita. Aceste TAG, avand o partiala solubilitate in apa, sunt rapid hidrolizate de lipazele linguale si pancreatice si nu necesita prezenta acizilor biliari. Unele molecule de TAG sunt absorbite intacte si hidrolizate in interiorul celulelor absorbite. Din aceste considerente, acestea sunt folosite pentru a suplimenta energetic organismul la pacientii cu sindromul malabsorbtiei lipidelor.
In etapa intracelulara (din enterocite), acizii grasi (cu catena lunga) sunt activati si astfel MAG sunt transformati in TAG la nivelul reticulului endoplasmic. TAG este incorporate intr-o populatie heterogena de particule lipo-proteice sferice cunoscute sub denumirea de chilomicroni, ce contin 89% TAG, 8% fosfolipide, 2% colesterol si 1% proteine.
In etapa secretorie, veziculele ce contin chilomicroni, sintetizati in reticulul endoplasmic si aparatul Golgi, migreaza ulterior catre membrana bazala a enterocitului, fuzioneaza cu ea si apoi deverseaza chilomicronii in fluidul interstitial care, prin sistemul limfatic, ajung in circulatia sanguina. Chilomicronii intra astfel via duct toracic in circulatia sistemica. In circulatia sangvina chilomicronii sunt hidrolizati progresiv de catre lipoprotein lipaza endoteliala. Acizii grasi sunt astfel descarcati la nivelul diferitelor tesuturi (muscular si adipos). Chilomicronii incep sa apara in plasma in mod normal dupa 1 ora de la ingestia de grasimi si sunt complet indepartati din sange dupa 5-8 ore. Mai mult de 95% din lipidele ingerate normal sunt absorbite. Cand o mare parte a acestora sunt excretate prin fecale apare o situatie patologica numita steatoree. Malabsorbtia poate fi generata de perturbarea lipolizei, formarea miceliilor, formarea sau transportul chilomicronilor via limfa in sange.
Alcoolismul cronic este frecvent asociat cu malabsorbtia generalizata (inclusiv lipidica) din cauza implicarii ficatului si pancreasului si a disfunctiilor de la nivelul mucoaselor.

Metabolismul TAG

Moleculele TAG sunt energogene si metabolismul acestora este subordonat acestei functii. TAG acopera in conditii normale aproximativ 40% din nevoile energetice ale organismului. Datorita alternantei perioadelor de alimentare cu postul si in functie de consumul energetic, organismul uman se poate afla intr-o multitudine de stari care se diferentiaza prin natura si intensitatea proceselor metabolice, la extreme aflandu-se faza anabolica si cea catabolica.
Faza anabolica corespunde patrunderii in organism a produselor de digestie a alimentelor. Dupa 8-10 ore de post, intervalul obisnuit intre masa de seara si cea de dimineata, organismul a consumat atat glucide, lipide, cat si proteine, dar diminuarea depozitului glucidic apare mai evidenta.
In inanitia prelungita, TAG sunt utilizate intr-un ritm constant si la un nivel ridicat.
TAG, ca forme de depozitarea a excesului caloric al organismului, se gasesc in cantitati apreciabile in tesutul adipos. Energia potentiala a TAG este cuprinsa in catenele bogate in hidrogen ale resturilor acil.

Sinteza TAG se realizeaza in organism pe 2 cai:

• calea monoacilglicerolului (MAG) – functioneaza in enterocite si reprezinta o mo-dalitate rapida si economica de resinteza a TAG din produsii de digestie absorbiti de intestin;
• calea glicerol fosfatului – care este operationala in majoritatea tesuturilor, dar se face preponderent in ficat si in tesutul adipos.

In aceasta cale biosintetica (calea glicerol fosfatului) se formeaza ca intermediari acizi fosfatidici. De la acesti compusi sunt obtinute si glicerofosfolipidele. Deoarece glicerol fosfatul este obtinut aproape in exclusivitate din dihidroxiaceton-fosfat, se poate spune ca lipogeneza este dependenta de glicemie si insulinemie. Acizii grasi necesari sunt obtinuti fie din lipoliza, fie din glucide, dar mai ales din chilomicroni si lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL).
Faza catabolica corespunde hidrolizei TAG din tesutul adipos sub actiunea lipazei hormon sensibile. Hidroliza TAG are ecouri in intreg organismul produsii rezultati – acizi grasi si glicerol – fiind utilizati drept molecule combustibil pentru diferite nevoi ale organismului.
Exista importanti factori lipolitici: catecolaminele (adrenalina eliberata de medulosuprarenala si noradrenalina eliberata prin stimulare nervoasa) sau glucagonul (hormon pancreatic ce creste concentratia AMPc), dar si factori antilipolitici.
Din categoria factorilor antilipolitici fac parte prostaglandina E, insulina, metilxantinele (cofeina, teofilina).

Lipidele plasmatice

Transportul TAG alimentare si a celor sintetizate endogen la locurile de depozitare si apoi distributia lor catre organele consumatoare, presupune un flux continuu. TAG se asociaza cu proteinele si cu alte lipide formand lipoproteinele.
Pe langa transportul TAG, lipoproteinele mai au si alte roluri:

• participa la pastrarea compozitiei lipidice a membranelor;
• regleaza procese metabolice celulare;
• transporta colesterolul exogen si cel sintetizat in ficat spre tesuturile extrahepatice si invers;
• vehiculeaza alti compusi lipidici (vitamine liposolubile).

Componentele proteice ale lipoproteinelor sunt denumite apolipoproteine (apo-A, apo-B, apo-C, etc.). Lipoproteinele au o structura comuna, trigliceridele, lipidele nepolare si esterii colesterolului formeaza un miez hidrofob imbracat intr-un strat de componenti polari, apolipoproteine, fosfolipide, colesterol.

Prin ultracentrifugare, din ser s-au obtinut urmatoarele fractiuni:

• chilomicroni;
• VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mica);
• LDL (lipoproteine cu densitate mica);
• HDL (lipoproteine cu densitate mare);

Chilomicronii se formeaza in intestin si transporta TAG din dieta, esteri de colesterol liber, precum si fosfolipide. Pe aceasta cale ajunge la ficat o parte din colesterolul exogen, dar si cel intestinal. Colesterolul eliberat din resturile chilomicronice inhiba enzima cheie din sinteza colesterolului, regland astfel sinteza colesterolului in hepatocit.
VLDL sunt sintetizate in ficat fiind alcatuite din TAG, fosfolipide, esteri de colesterol si colesterol liber, proteine. Principala functie a VLDL este de a transporta TAG spre tesuturile extrahepatice. TAG din ficat sunt rezultate din transformarea excesului de glucoza. O amplificare a sintezei TAG la nivel hepatic cumulata cu o perturbare a cailor de export a VLDL va provoca o acumulare a grasimilor in ficat-steatoza. Exista factori numiti lipotropi care pot favoriza eliminarea TAG: metionina, proteinele bogate in metionina, grasimile nesaturate, vitamina E.
LDL se formeaza in plasma din VLDL sub actiunea lipoprotein lipazei si imbogatire in colesterol. LDL furnizeaza colesterol diferitelor tesuturi. Calea LDL constitue in acelasi timp si un mecanism de reglare a captarii, depozitarii si sintezei de colesterol in tesuturi, de prevenire a acumularii sale in celule. Afinitatea receptorilor membranei pentru LDL este foarte mare si se evalueaza ca ei functioneaza maximal la o concentratie a colesterolului-LDL de 25mg/valoarea normala a colesterolului-LDL este de 120mg/dl, valoare mult superioara aceleia ce ar asigura functionarea optimala a receptorilor LDL. Acest fapt explica incidenta crescuta a ateroscrelozei la om.
HDL se sintetizeaza sub forma nascanda la nivel hepatic, prin schimburi intre celelalte lipoproteine plasmatice. Are un continut lipidic scazut, predominand fosfolipidele si colesterolul, TAG sunt in cantitate mica. HDL joaca un rol important in metabolismul colesterolului, este considerat "colesterolul bun" deoarece participa la transportul acestuia din tesuturile extrahepatice in ficat, sediul catabolismului colesterolului.

Dislipidemiile

Lipidele plasmatice sufera oscilatii ample in raport cu diversi factori nutritionali, metabolici sau hormonali, prin modificarea vitezei influxului sau fluxului lor plasmatic.
Dislipidemiile sunt intalnite in situatiile in care se produce modificarea concentratei lipidelor totale plasmatice. Dislipidemiile sunt fie hipo- fie hiperlipoproteinemii, primele fiind mai rar intalnite decat celelalte.
Hiperlipoproteinemiile constau in cresterea fractiunilor normale LDL si HDL sau aparitia si persistenta in ser a chilomicronilor si/sau a VLDL.
Dislipidemiile ereditare (familiale) se datoreaza alterarii genelor care regleaza sinteza, transportul sau utilizarea lipoproteinelor. Exista si cazuri in care alterarea tabloului lipidic sangvin este secundara altor maladii.

Hiperlipoproteinemia de tip I
Defectul biochimic al acestei dislipidemii consta intr-o deficienta a lipoproteinlipazei, enzima responsabila de delipidarea chilomicronilor si epurarea lor plasmatica. Boala se manifesta clinic din primele luni de viata prin dureri abdominale, hepatosplenomegalie. Au loc depuneri de grasimi (xantoame). Incidenta aterosclerozei este scazuta.

Hiperlipoproteinemia de tip II
Este cauzata de deficienta receptorilor membranari pentru LDL, ceea ce duce la cresterea concentratiei LDL si a colesterolului vehiculat de LDL. In stare homozigota, boala are un debut precoce, cu depuneri de lipide in tesuturi. Riscul pentru ateroscleroza este foarte crescut.
In forma IIa, forma pura a bolii, modificarea lipidica majora este hipercolesterolemia, cu o crestere majora a LDL-colesterol. In forma IIb se adauga si cresterea VLDL. Uneori forma IIa si IIb sunt intalnite la acelasi bolnav.

Hiperlipoproteinemia de tip III
Defectul biochimic al bolii consta in deficitul de proteina (apo-E) sau sinteza unei proteine nefunctionale. Boala se manifesta clinic la varsta adulta cu leziuni ateromatoase si risc crescut pentu accidente vasculare cerebrale si coronariene.

Hiperlipoproteinemia de tip IV
Boala se datoreaza unui dezechilibru intre fl uxul plasmatic de VLDL si capacitatea redusa de epurare plasmatica a VLDL. Manifestarile clinice apar la adult si sunt asociate cu diabet si obezitate.

Hiperlipoproteinemia de tip V
Manifestarile clinice apar in adolescenta. Ele pot fi xantoame, dureri abdominale, boala aterosclerotica.

Tratamentul hipolipidemiant

Medicamentele hipolipidemiante nu trebuie sa scada doar lipidemia, dar sa si imbunatateasca profilul lipidic, in sensul scaderii concentratiei lipoproteinelor aterogene. Dintre acestea enumeram:
1. Fibratii – au efect de scadere a TAG, VLDL si LDL, fiind indicati in dislipidemiile caracterizate prin valori crescute ale acestui tip de lipoproteine. Actiunea primara a acestora consta in stimularea lipoprotein lipazei, mai ales in muschi, care va determina cresterea catabolismului VLDL, respectiv hidroliza TAG-VLDL. Dintre fibrati, cel mai utilizat in practica clinica este fenofibratul. Acesta este un analog al clofibratului, fiind un hipolipide miant mai activ si cu spectru mai larg ca acesta. Se absoarbe bine in intestin in prezenta alimentelor. Ca efecte secundare putem aminti: rare tulburari dispeptice si cresterea transa minazelor, scaderea libidoului precum si reactii alergice.
2. Statinele – actiunea primara a acestora consta in inhibarea enzimei cheie din biosinteza colesterolului (HMG-CoA reductaza). Actiunea primara a acestora consta in corectarea hiperlipoproteinemiilor cu hipercolesterolemie. Efectele secundare posibile sunt cresterea transaminazelor hepatice si creatin fosfokinazei. Deoarece sinteza colesterolului are o etapa comuna cu sinteza coenzimei Q10, administrarea unor statine de tipul simvastatina (zocor, vasilip), lovastatina (mevacor), fluvastatina (lescol), atorvastatina (sortis) va duce la scaderea nivelului de CoQ10. De aceea, se recomanda administrarea, concomitent cu statina, si a unor pastile de CoQ10.
3. Acidul nicotinic si rasinile fixatoare de acizi biliari – au ca efect scaderea TAG si a colesterolului plasmatic.