Antipsihoticele sau neurolepticele

Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de
medicamente utilizate in tratamentul unor boli psihiatrice
grave, cum ar fi schizofrenia, paranoia sau parafrenia,
caracterizate, intre altele, prin importante tulburari
cognitive si de constiinta cu pierderea capacitatii de autoapreciere
a bolii.

Termenul de antipsihotic se refera
tocmai la capacitatea acestor medicamente de a fi eficace in tratamentul psihozelor. Termenul de neuroleptic
se refera la faptul ca aceste medicamente, daca se
administreaza in doze suficient de mari, cum sunt cele
utilizate in tratamentul psihozelor, determina o serie de
semne si simptome caracteristice, incadrate in ceea ce
s-a numit sindrom neuroleptic. Sindromul neuroleptic se
caracterizeaza in principal prin 4 tipuri de manifestari:
efect antipsihotic, efect sedativ, un sindrom extrapiramidal
si un sindrom vegetativo-litic si endocrin. In general
se accepta ca termenii antipsihotic si neuroleptic
sunt sinonimi, dar in literarura anglo-saxona se prefera
termenul de antipsihotic, pe cand in literatura de limba
franceza se prefera termenul de neuroleptic.

Cercetarea preclinica a medicamentelor antipsihotice
sau neuroleptice intampina mari dificultati
neintalnite in general la medicamentele cu efecte somatice.
Este vorba in primul rand de lipsa modelelor
experimentale. Este foarte greu de spus daca animalele
prezinta manifestari psihopatologice, de genul
iluziilor patologice sau halucinatiilor, daca animalele
gandesc, pentru a nu spune daca prezinta elemente de
gandire patologica, daca animalele pot prezenta sau
nu boli psihice asemanatoare celor de la om. De altfel,
chiar si la om, cel putin unele din manifestarile psihopatologice
le cunoastem numai in masura in care le
relateaza bolnavul, neavand practic la dispozitie nici o metoda paraclinica de obiectivare a acestor fenomene.
Aceasta a facut ca efectul antipsihotic sa fie descoperit
practic intamplator, iar cunoasterea mecanismului de
actiune sa fie posibila printr-un demers mai degraba de
tip asociativ decat de tip cauza-efect. Faptul ca toate
medicamentele antipsihotice blocheaza receptori dopaminergici
a permis aprecierea, unanim acceptata astazi,
ca medicamentele antipsihotice actioneaza prin blocarea
receptorilor dopaminergici. Mecanismul de actiune
este confirmat indirect si de faptul ca medicamentelecare cresc cantitatea de dopamina din creier pot produce
halucinatii si alte efecte psihotice. Din momentul
statuarii acestui postulat, evaluarea preclinica a unui posibil
efect antipsihotic la om s-a facut prin teste care evalueaza,
in principal, in ce masura substanta de cercetat
blocheaza receptorii dopaminergici din creier la animal.
Este de remarcat ca, in fapt, este vorba de evaluarea unui
mecanism de actiune, si nu a unui efect. Probabil ca acesta
este unul din principalele motive pentru care, timp de
aproape 50 de ani, nu au fost descoperite sau inventate
medicamente antipsihotice, care sa aiba alt mecanism de
actiune decat blocarea receptorilor dopaminergici.

Desigur ca acest mecanism de actiune este important,
dovada eficacitatea clinica incontestabila a acestor
medicamente, atribuita blocarii receptorilor dopaminergici
din creierul limbic. Problema delicata o reprezinta
insa suportabilitatea acestor medicamente, deoarece
acelasi tip de receptori sunt implicati si in reactiile adverse
ale medicamentelor respective. Blocarea receptorilor
dopaminergici din sistemul nigrostriat este
responsabila de efectele extrapiramidale ale acestor
medicamente, blocarea receptorilor dopaminergici din
hipotalamus este responsabila de cel putin unele din
reactiile adverse de tip vegetativolitic si endocrin.

Un progres important l-a constituit cercetarea structurii
receptorilor dopaminergici si stabilirea subtipurilor
acestora. Se stie ca exista cinci tipuri de receptori dopaminergici
notati cu D1-5, toti din categoria receptorilor
cuplati cu proteine G. Receptorii D1 si D5 sunt cuplati
cu proteine de tip Gs, actionand prin cresterea sintezei
de AMPc intracelular, iar receptorii D2, D3 si D4 sunt
cuplati cu proteine de tip Gi si actioneaza prin scaderea
cantitatii de AMPc intracelular. In baza celor de mai sus,
receptorii D2, D3 si D4 sunt numiti de obicei receptori de
tip D2 (D2 like), pe cand receptorii D1 si D5 sunt numiti
receptori de tip D1 (D1 like). Aparitia unor substante
blocante selective, inclusiv a sulpiridei care blocheaza
selectiv receptorii de tip D2, a aratat ca receptorii de tip
D2 si nu receptorii de tip D1 sunt implicati in efectul antipsihotic.
Din pacate insa, tot receptorii de tip D2 sunt
implicati si in reactiile adverse ale acestor medicamente,
astfel incat progresul adus de sulpirida pare sa fie mai
degraba unul de cunoastere a fenomenului decat unul
de utilitate practica medicala propriu-zisa. Faptul ca receptorii
D3, D4 si D5 se gasesc la nivelul creierului limbic
si in cortex, dar nu in sistemul striat sau hipotalamus,
a oferit noi sperante privind posibilitatea obtinerii
unor medicamente antipsihotice lipsite de reactiile adverse caracteristice. Speranta este aparent sustinuta de unele antipsihotice,
cum ar fi clozapina, care este mai bine suportata si care prezinta
o oarecare selectivitate pentru receptorii D4. Prima substanta cu inalta
selectivitate pentru receptorii D4, care poarta numele de cod L-745,870
s-a dovedit insa complet lipsita de eficacitate fata de manifestarile psihotice
din schizofrenie.

Totusi, noile antipsihotice aparute in ultima vreme, asa numitele
antipsihotice atipice, pe langa unele particularitati legate de efi cacitate,
se caracterizeaza printr-o mai buna suportabilitate, desi aceste
medicamente continua sa aiba efecte blocante dopaminergice. Avand
in vedere ca toate aceste antipsihotice noi actioneaza si asupra altor receptori
decat cei dopaminergici, o atentie deosebita a fost acordata receptorilor
serotoninergici. Blocarea acestor receptori ar putea fi responsabila
de mai buna tolerabilitate a medicamentelor respective, poate
chiar de unele aspecte ale efectului antipsihotic.

Receptorii serotoninergici

Receptorii serotoninergici fac parte din categoria receptorilor
cuplati cu proteinele G, cu exceptia receptorilor 5-HT3 care sunt de
tip canale ionice pentru sodiu, potasiu si calciu. Receptorii 5-HT1 sunt
cuplati cu proteine de tip Gi, actionand prin scaderea cantitatii de
AMPc intracelular, receptorii de tip 5-HT4-7 sunt cuplati cu proteine de
tip Gs, actionand prin cresterea cantitatii de AMPc intracelular, iar receptorii
de tip 5-HT2 sunt cuplati cu proteine de tip Gq, actionand prin
cresterea activitatii fosfolipazei C si, prin urmare, a diacilglicerolului si
inozitoltrifosfatului intracelular.

Receptorii serotoninergici sunt prezenti in sistemul nervos central,
iar unii si in periferie, si au fost implicati in variate functii ale sistemului
nervos central. Receptorii de tip 5-HT1 au fost implicati in producerea
efectului antidepresiv al noilor medicamente antidepresive, care inhiba
selectiv recaptarea serotoninei, in special receptorii 5-HT1A si 5-HT1B,
si in efectul antimigrenos al unor medicamente, precum sumatriptanul,
care este un agonist al receptorilor 5-HT1B si 5-HT1D. Receptorii 5-HT2
prezinta de asemenea un interes deosebit, ei fiind bine reprezentati incortex si in sistemul extrapiramidal. Receptorii 5-HT2A au fost implicati in
mecanismul de producere a halucinatiilor de catre unele substante halucinogene,
cum este LSD, dar si in eliberarea unor neurotransmitatori,
cum ar fi acidul glutamic, dopamina, endorfinele, adrenalina etc. Receptorii
5-HT2C par sa fie implicati in mod special in fenomenele de anxietate,
avand in vedere ca agonistii selectivi ai acestor receptori sunt capabili
sa produca anxietate si panica la om, iar blocantii selectivi ai acestor
receptori prezinta proprietati anxiolitice la animale de laborator.

Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par sa prezinte la
ora actuala receptorii 5-HT2A, in special legat de faptul ca noile antipsihotice
atipice, cum sunt clozapina, olanzapina sau risperidona, care
sunt mai bine suportate in terapeutica, in special in ceea ce priveste
manifestarile extrapiramidale, pe langa receptorii dopaminergici,
blocheaza si receptorii serotoniner gici de acest tip. In principiu, se aduc
doua explicatii. Una din aceste explicatii are in vedere posibilitatea ca
blocarea receptorilor 5-HT2A sa aduca un plus de efect antipsihotic fara
un efect extrapiramidal, tinand seama de implicarea acestor receptori
in producerea fenomene lor psihotomimetice de catre unele substante
halucinogene. Aceasta explicatie ar putea conduce la ideea unor noi
medicamente antipsihotice care sa actioneze selectiv asupra receptorilor
serotononergici, fara implicarea receptorilor dopaminer gici. O a
doua explicatie sustine posibilitatea diminuarii efectelor extrapiramidale
datorate blocarii dopaminergice prin blocarea serotoninergica,
avand in vedere ca blocarea receptorilor 5-HT2A creste eliberarea de dopamina in corpul striat. Este greu de afirmat
care explicatie corespunde realitatii, dar ideea cea mai
agreata pare sa fie aceea ca cel mai bine suportat efect
antipsihotic se obtine printr-o blocare simultana atat
a receptorilor de tip D2, cat si a receptorilor 5-HT2A.
Exista autori care afirma ca, cu cat raportul intre blocarea
receptorilor 5-HT2A si blocarea receptorilor D2 este
mai mare, cu atat fenomenele extrapiramidale sunt mai
putin exprimate, iar medicamentul devine mai efi cace
fata de simptomele negative ale bolii psihice.

Toate aceste discutii au avut drept obiectiv, exprimat
explicit sau nu, de a gasi un alt mecanism de actiune antipsihotica
decat blocarea receptorilor dopaminergici si de a
obtine in acest fel medicamente antipsihotice eficace, dar
fara riscurile, in special extrapiramidale, ale neurolepticelor
clasice sau tipice. Neurolepticele atipice, numite uneori
si antipsihotice atipice, sau neuroleptice de generatia
a II-a, sunt o serie de medicamente relativ recent intrate
in terapeutica, care prezinta efect anti psihotic, probabil
de aceeasi intensitate ca si neurolepticele clasice, dar un
sindorm extrapiramidal relativ slab exprimat.

Exista si studii care incearca sa acrediteze ideea ca ar
exista si unele diferente de eficacitate, nu numai de siguranta,
intre neurolepticele clasice si neurolepticele atipice.
Spre exemplu, se afirma uneori ca toate neurolepticele
sunt la fel de active fata de manifestarile pozitive ale psihozelor
(de exemplu halucinatiile), dar ca neurolepticele
atipice sunt mai eficace decat neurolepticele clasice fata
de manifestarile negative ale bolii psihice (de exemplu autismul).
S-au emis foarte multe ipoteze privind mecanismul
de actiune al acestor medicamente si posibilitatea ca
efectul antipsihotic sa poata fi obtinut si printr-un alt mecanism
de actiune decat blocarea receptorilor dopaminergici
de tip D2. Cel mai probabil este insa ca efectul antipsihotic
sa fie produs si de aceste medicamente tot prinblocarea receptorilor dopaminergici de tip D2, dar sindromul
extrapiramidal sa fie antagonizat prin blocarea altor
receptori farmacologici cum ar fi receptorii colinergici si in
special a receptorilor serotoninergici de tip 5-HT2A. Astfel,
spre exemplu, daca pentru neurolepticele clasice, precum
clorpromazina si haloperidolul, raportul intre blocarea receptorilor
serotoninergici si a celor dopaminergici este de
0,3 si respectiv 0,016, pentru neurolepticele atipice acest
raport este mult mai mare, fiind de 11 pentru ziprasidona,
6,9 pentru pentru risperidona, 5,5 pentru clozapina, 4,4
pentru olanzapina, ziprasidona, risperidona, clozapina
si olanzapina facind parte din categoria neurolepticelor
atipice. In plus de aceasta, unele din neurolepticele atipice
blocheaza de asemenea receptorii serotoninergici de tip
5-HT1A si 5-HT1B sau impiedica recaptarea serotoninei
sau a noradrenalinei, ceea ce le asigura in plus un efect
antidepresiv, uneori de mare importanta in tratamentul
anumitor forme de psihoze. Probabil ca acest caracter
atipic este asigurat tocmai de faptul ca aceste medicamente
actioneaza concomitent asupra mai multor tipuri
de receptori farmacologici ceea ce este semnalat uneori in
literatura de specialitate prin sigla MARTA (multi acting receptor
targeted antipsychotic).