Acidul folic – una dintre vitaminele cheie ale complexului B

Acidul folic si derivatii sai prezinta un larg interes in biologie si medicina datorita in primul rand functiilor enzimatice indeplinite in organism intr-o serie de reactii metabolice de importanta vitala.

Acidul folic, prin transferul unor grupari monocarbonate participa la formarea timinei si a bazelor purinice din structura acidului dezoxiribonucleic (ADN), deci detine un rol fundamental in proliferarea si dezvoltarea celulara. Folat coenzimele sunt derivati ai acidului tetrahidrofolic si reprezinta forma biologic activa a acidului folic. De aici deriva importanta speciala a reducerii acidului folic si mai ales aceea a transformarii acidului di-hidrofolic in acid tetrahidrofolic, proces ce se desfasoara in organism sub actiunea enzimei dihidrofolat-reductaza.

Dat fiind rolul derivatilor acidului folic in biosinteza acizilor nucleici si a proteinelor, de un interes deosebit a beneficiat studiul implicatiilor acidului folic in diferite situatii fiziologice (sarcina, copil in crestere etc.) sau patologice (neoplasme, anemii, boli cronice exfoliative ale pielii etc.).

Acidul folic si derivatii sai in natura

Denumirea de acid folic este generica, corespunzand mai multor compusi cu rol de vitamina pentru organismele superioare, inruditi prin structurile lor chimice. Ea deriva din latinescul folia-frunza, datorita faptului ca prima substanta din aceasta categorie a fost izolata din frunzele de spanac si avea caracter acid.

In structura acidului folic se afla condensate trei substante:

• un derivat trisubstituit al heterociclului pteridinic;
• un rest de acid paraaminobenzoic;
• unul sau mai multe resturi de acid glutamic.

Prin condensarea 2-amino, 4-hidroxi, 6-metil-pteridinei cu acidul paraaminobenzoic, rezulta acidul pteroic, iar acesta prin condensare la randul sau cu un rest de acid glutamic formeaza acidul pteroilglutamic sau acidul folic.

Derivatii acidului folic sunt inruditi cu molecula de acid pteroilglutamic, iar deosebirile sunt in functie de natura substituentilor monocarbonati din pozitiile N5-N10, cat si prin numarul de resturi de acid glutamic din molecula.

Formele biologic active de acid dihidrofolic si acid tetrahidrofolic se obtin prin reducerea secventiala in pozitiile 5, 6 si respectiv 7, 8.

Acidul folic este sintetizat de multe plante si bacterii, fructele si legumele constituind sursa naturala cea mai importanta (spanac, laptuci, sparanghel, portocale etc.). Alte surse alimentare de acid folic sunt: drojdia de bere, ficatul, rinichii, pestele etc.

Din datele de laborator s-a constatat ca mai mult de jumatate din poliglutamatii pe care ii contin derivatii acidului folic sunt distrusi prin gatit sau conservare, coeficientul de utilizare fiind foarte diferit de la un aliment la altul.

Cantitatea de acid folic dintr-o dieta normala variaza intre 50 – 2000 μg zilnic.

Necesarul minim de acid folic pentru un adult este de 50 μg/ zi, dar aceasta valoare poate creste in anumite stari fiziologice (sarcina, pubertate) sau stari patologice (neoplazii, dermatoze cronice etc.).

Folatii naturali sunt conjugati cu mai multe molecule de acid glutamic, acidul pteroilmonglutamic negasindu-se ca atare in nici o sursa naturala.

Resturile de acid poliglutamic, incarcate cu sarcina electrica negativa, impiedica absorbtia vitaminei ca atare. De aceea, pentru a fi  absorbiti, poliglutamatii alimentari trebuie sa fie hidrolizati in tubul digestiv la derivati monoglutamati.

Aceasta hidroliza are loc la nivelul jejunului proximal, sub actiunea unei conjugaze (enterocitara) dependenta de valoarea pH-ului si de prezenta ionilor de Zn2+.

Aproximativ 80% din acidul folic administrat oral este absorbit. La doze mici, excretia urinara este minora sau absenta, in schimb la doze mari excretia urinara poate deveni considerabila (exemplu: pentru un aport de 10 mg/ zi excretia urinara este de aproximativ 80%).

Sangele contine o cantitate mica de folati (6 – 20 ng/ ml) cea mai mare parte aflanduse in eritrocite. In organism, folatii sunt depozitati in majoritatea tesuturilor: in ficat, rinichi, pancreas, etc.

Pierderile fi ziologice de folati se produc prin descuamarea celulelor epiteliale din piele si tractul intestinal, cat si prin bila, urina, transpiratie, saliva, etc. Rata pierderilor este de 1-2% din totalul rezervelor hepatice, dar valoarea ei este de aproximativ 10 ori mai mare decat a vitaminei B12.

Deoarece cantitatea minima de folati necesara a fi absorbita zilnic este de aproximativ de 100 de ori mai mare decat a vitaminei B12, iar metabolismul folatilor este mult mai intens, simptomele deficientei de folati se dezvolta mult mai rapid decat cele ale deficientei de vitamina B12 insa deficitul va fi totusi vizibil doar dupa cateva luni de la aparitia tulburarii primare de aport, absorbtie sau utilizare.

Metabolismul folatilor

Transportul folatilor in organism
Deoarece folatii sunt absolut necesari pentru cresterea celulelor eucariote, transportul lor este asigurat prin doua mecanisme independente. Primul sistem de transport consta in utilizarea unui "carrier" (proteine transportoare) care transporta indeosebi folati redusi. Cel de-al doilea sistem de transport este reprezentat de un receptor proteic membranar ce leaga folatii si care ii internalizeaza prin proces de endocitoza. Acest sistem de transport asigura transportul acidului folic si a acidului metiltetrahidrofilic.

Studii efectuate pe culturi celulare au evidentiat ca multe celule expun pe suprafata lor atat "carrierul" pentru folati redusi, cat si receptorul de folati. Se considera ca transportul folatilor se realizeaza se catre receptorul de folati la concentratii mai mici sau egale cu cele fiziologice (50 mM), iar la concentratii mai mari decat cele fiziologice intra in functiune "carrierul".

Proteinele ce leaga folatii au fost identificate in numeroase tesuturi umane. Proteinele membranare cu acest rol sunt hidrofobe, orientate extern si au proprietatea ca fixeaza si faciliteaza internalizarea folatilor in celulele normale si maligne in vitro.

Recent au fost determinate unele proteine ce leaga folatii in saliva umana. Prin aceste studii s-a demonstrat existenta unei similitudini structurale a proteinelor ce leaga folatii in saliva si receptorii placentari umani pentru folati.

Procese biochimice in care sunt implicati folatii

In calitatea lor de coenzime, acizii tetrahidrofolici participa la transferul gruparilor monocarbonate: metil (-CH3), metilen (=CH2), hidroximetil (-CH2OH), formil (-HO), formimino (-CH=NH), etc. de la un metabolit la altul.

Sursa unitatilor monocarbonate este de obicei reprezentata de serina, ce reactioneaza cu tetrahidrofolatul producand glicina si N5,10-metilentetrahidrofolat. O sursa alternativa de unitati monocarbonate este acidul formiminoglutamic, care cedeaza gruparea formimino tetrahidrofolatului.

Anumite medicamente (metotrexatul) sunt capabile sa inhibe dihidrofolat-reductaza (enzima ce faciliteaza formarea folatilor biologic activi), impiedicand astfel reintrarea folatilor in fondul metabolic activ si creand astfel o stare de deficit de folati. Din aceasta categorie de compusi, fac parte atat unele citostatice (metotrexatul), ca si anumite antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, naproxen, sulfasalazina, ibuprofen, piroxicam, acid mefenamic, acid salicilic) ce actioneaza inhiband dihidrofolat-reductaza si avand drept consecinta efectul citostatic ce exprima in parte actiunea lor antiinflamatoare.

Trebuie mentionat rolul esential al vitaminei B12 (sub forma de metilcobalamina) in transformarea homocisteinei in metionina. In cazul unui deficit de vitamina B12, folatii sunt blocati sub forma de N5-metilte trahidrofolat, forma sub care ei difuzeaza prin membrana celulara spre fluxul plasmatic, nemaiputand fi convertiti in tetra-hidrofolat.

Deci, in deficitul de vitamina B12 apare asa numita "capcana a folatilor" ce evolueaza o data cu scaderea folatilor tisulari in prezenta unor concentratii serice normale sau crescute de folati. Astfel, apare o anemie megaloblastica ce raspunde partial la administrarea unor doze mari de folati, mascand astfel deficitul inital de vitamina B12 si neafectand manifestarile neurologice.

Impiedicarea transformarii homocisteinei in metionina este responsabila in parte pentru complicatiile neurologice din deficitul de vitamina B12. Scaderea concentratiei de metionina duce la scaderea productiei de colina (si consecutiv a fosfolipidelor ce contin colina), precum si la un deficit in metilarea proteinelor mielinice.

Interrelatii ale metabolismului folatilor cu celelalte vitamine si cu unii hormoni

Folatii prezinta relatii reciproce foarte importante cu vitamina B12, ceea ce a determinat construirea conceptului necesitatii vitami nei B12 pentru "ciclul folatilor".

Carenta vitaminei B2 conduce si la scaderea nivelului folatilor.

Suplimentarea cu acizi folici amelioreaza carenta vitaminei PP, acid pantotenic, colina sau biotina.

Acidul folic in concentratii mari scade continutul de vitamina B1 din ficat si creier, dar nu afecteaza rinichiul.

Corelatii interesante se constata intre nivelul folatilor si vitamina C. Astfel, experimental s-a constatat ca lipsa de acid folic induce scaderea marcata a nivelului acidului ascorbic in ficat, dar fara afectarea excretiei urinare de vitamina C. Asocierea folatilor cu vitamina C creste activitatea colin-oxidazei in ficat si intensifica procesul de biosinteza a hemoglobinei.

Acidul folic exercita efecte favorabile asupra alterarilor hematologice ale copiilor diagnosticati cu scorbut, chiar in absenta vitaminei C.

In patologia tiroidiana (de exemplu in tireotoxicoza) prin administrarea unor doze mari de tiroxina se produce o carenta folinica ce se manifesta mai ales prin scaderea activitatii unor enzime specifice ca: dihidrofolat-reductaza, formil-tetrahidrofolat-reductaza, serin-hidroxi-metiltransferaza si in acelasi timp creste excretia formiatilor si a altor precursori ai fragmentelor monocarbonate.In tiroidectomie scade nivelul hepatic al N5-N10-tetrahidrofolatului.

Perturbarea metabolismului folatilor

Cauzele ce duc la scaderea acidului folic in organism sunt multiple, implicand aportul scazut de folati, necesitati metabolice crescute (sarcina, anemie, neoplasm), malabsorbtie sau interferenta cailor metabolice.

Deficitul de aport dietetic al acidului folic este mai frecvent intalnit decat pentru vitamina B12. Dintre categoriile populationale mai frecvent afectate fac parte batranii, cu aport nutritional nediversificat (consumatori de conserve, regimuri alimentare neadecvate) si adolescentii, precum si alcoolicii si toxicomanii. In cazul alcoolicilor, principala lor "sursa de enegie" o constituie bauturile alcoolice; acestea insa au un continut scazut de acid folic (berea, vinul) sau chiar nu au acid folic (bauturile distilate).

In alcoolismul cronic se cumuleaza deficitul de aport cu deficienta utilizarii folatilor.

In timpul sarcinii, necesarul zilnic de folati este crescut de cateva ori, iar deficitul de acid folic este mai frecvent la multipare decat la primigeste.

Necesitatile suplimentare nu constituie o problema dificila pentru un organism sanatos si cu o dieta echilibrata.

Anemia ce apare uneori in timpul sarcinii este rezultatul unei utilizari crescute de folati pe fondul unor factori favorizanti ca: alimentatie deficitara, ignoranta, etc. Daca anemia este anterioara sarcinii, atunci aceasta se agraveaza in sarcina datorita cresterii necesitatilor de folati.
Cauza principala a deficientei de folati in sarcina este reprezentata de intensificarea procesului de biosinteza a acizilor nucleici (ADN si ARN) asociata dezvoltarii fatului, placentei si uterului, precum si expansiunea masei eritrocitare a mamei.

Gemelaritatea accentueaza necesitatile de folati, determinand cresterea de pana la cinci ori a posibilitatii de aparitie a deficientei de folati in ultimul trimestru de sarcina. Lipsa folatilor determina perturbari ale procesului de crestere si multiplicare celulara, cu reper cursiuni asupra fatului, mergand de la malformatii de tub neural pana la avort.

In conditii patologice, necesitatile de folati cresc adeseori datorita unei eritropoieze foarte intense (de exemplu in anemia hemolitica cronica).

Malabsorbtia poate duce la un deficit de folati in conditiile unui aport normal; aceasta are drept cauza afectiuni ale intestinului (sprue tropical, enteropatia glutenica, etc.), alcoolismul cronic sau medicamentele ce actioneaza pe aceasta cale (exemplu: fenitoina, barbituricele, etc.).

Interferarea cailor metabolice ale folatilor se datoreaza consumului de bauturi alcoolice sau unor rare deficite enzimatice (dihidrofolat-reductaza) sau prezentei inhibitorilor dihidrofolat-reductazei (metotrexatul).

In celulele in care acesti inhibitori se acumuleaza, este impiedicata formarea dezoxiti-midinmonofosfatului (dTMP) si in consecinta in lanturile ADN este introdus in mod incorect dezoxiuridinmonofosfatul (dUMP) intr-o proportie ce va depasi capacitatea sistemelor de recunoastere, excizie si reparare a erorilor, rezultand astfel false lanturi ADN ceea ce explica eritropoieza megaloblastica.

Manifestari clinice ale deficitului de folati si tratamentul lor

Manifestarile clinice ale deficitului de folati implica tesuturile cu viteza de multiplicare rapida, si anume sangele si mucoasa intestinala.

Manifestarile neurologice (ce apar in cazul deficitului de vitamina B12) sunt mai putin frecvente in deficitul de folati.
Manifestarile hematologice constau in primul rand in anemia megaloblastica, datorita unei eritropoieze ineficiente. In sangele periferic se identifica hematii macrocitare. In ceea ce priveste celelalte serii celulare sanguine modificarile sunt mai rare, dar mai precoce, astfel incat numarul leucocitelor si al plachetelor poate fi scazut, iar polimorfonucleatele apar hipersegmentate (mai mult de 6 lobuli).
Pe frotiul de maduva osoasa se observa precursori anormali ca marime si morfologie, iar clinic se constata un sindrom hemoragipar sau o scadere a imunitatii celulare. Valorile plasmatice sunt mai scazute, dar aceste valori pot reflecta modificari recente in aportul dietetic.
Frecvent, deficitul de folati este asociat cu deficitul de vitamina B12 (Testul Schilling). Clinic, starea de anemie se manifesta prin slabiciune, ameteli, palpitatii, angor, insuficienta cardiaca, tahicardie.
Culoarea tegumentelor este palida, cu nuanta subicterica. Rareori apare purpura (datorita trombocitopeniei) iar uneori splina si ficatul sunt usor marite. Manifestarile neurologice si psihice includ cel mai frecvent un tablou de polinevrita senzitivo-motorie, mai rar un sindrom piramidal. Se poate observa, de asemenea, un sindrom depresiv, anxietate, dementa sau psihoza. Tratamentul deficitului de folati este un tratament de substitutie pe toata durata vietii (sau pana la excluderea cauzei primare).

Folatii sunt utilizati in scop terapeutic sub forma de acid pteroilglutamic (acid folic) administrat oral (1 cp = 5 mg) sau acid N5-formil-tetrahidrofolic (acid folinic) sub forma de solutie pentru injectare parenterala. O doza de 50-100 μg/ zi permite obtinerea unui raspuns hematologic, dar doze mai importante (1 mg/ zi timp de doua – trei saptamani) sunt necesare pentru a corecta rezervele organismului. In cursul sarcinii, profilaxia carentei poate firealizata printr-o doza de 0,2-0,4 mg/ zi. Unii autori recomanda o suplimentare a dietei pana la trei luni la copiii prematuri sau hipotrofici.

Acidul folic constituie forma recomandata pentru tratamentul accidentelor toxice provocate de antagonistii folatilor, bolnavii din reanimari si cei supusi unei alimentatii parenterale prelungite.

Acidul folic si acidul folinic nu au practic efecte secundare, in afara unor rare reactii alergice de crestere a frecventei crizelor comitiale la unii bolnavi.

Singura contraindicatie o reprezinta coexistenta unui deficit de vitamina B12 netratat (care duce la scaderea secundara a concentratiei folatilor tisulari – asa-numita "capcana a folatilor").

Strategia privind profilaxia deficitului de folati si a consecintelor acesteia cuprinde:

• educatia generala privind dieta, cu o atentie speciala pentru grupurile cu cerinte crescute (exemplu: utilizatorii de citostatice, sau cei cu sindroame de malabsorbtie, tulburarimetabolice, etc.)
• suplimentarea artificiala a alimentelor cu acid folic;
• administrarea suplimentara de acid folic la toate femeile ce vor deveni gravide in scurt timp.

In ceea ce priveste dieta, se recomanda consumul crescut de legume proaspete (sau congelate), fulgi de porumb, lapte (de exemplu: o supa de spanac contine aproximativ 125 μg folat, o portie de fulgi de porumb cu un pahar de lapte contine 80 μg folat).
Astfel se combate ipoteza ca deficitul de folati s-ar datora exclusiv unui statut socio-economic scazut, accentul fiind pus pe alimentele populare si nu foarte scumpe.

Suplimentarea artificiala cu folati a alimentelor disponibile comercial pune problema libertatii de optiune si a posibilelor reactii adverse, precum neuropatia datorata unui exces de folati la varstnici.

Nivelul suplimentarii trebuie sa fie cel minim protector. Cele mai recomandate alimente spre a fi imbogatite cu folati sunt painea sau fulgii de porumb.

In Marea Britanie exista aceste alimente imbogatite in folati (exemplu: painea cu un continut de 120 μg folati/ 100 g sau fulgii de porumb imbogatiti cu 250 μg/ 100g) conform evaluarii Expert Advisory Group.

Strategia cea mai corecta consta in evitarea administrarii dozelor farmacologice daca nu exista o justificare clara.

Antivitamine (antimetaboliti) folice (antifolice)

Antimetabolitii sunt analogi structurali ai unui metabolit care pot actiona prin:

• inhibitia unei enzime
• incorporarea in macromoleculele functionale ale celulelor

Antimetabolitii acizilor folici pot fi:

• clasici (inruditi structural cu acidul folic)
• neclasici (numai o portiune din molecula este identica cu acidul folic)

Mecanismul de actiune al acestor antimetaboliti este reprezentat de legarea lor de enzima dihidrofolat-reductaza tisulara inhiband astfel procesul de producere a formei biologic active.

Exemple de antimetaboliti din categoria a II-a sunt: acidul N10-metilpteroic, acidul pteroilaspartic, etc.

Compusii antagonisti ai acidului folic au fost incercati in marea lor majoritate in chimioterapia anticanceroasa, dar toxicitatea lor ridicata a determinat limitarea aplicatiilor in clinica umana.