Mecanismul de actiune al chimioterapicelor antimicrobiene

Efectul definitoriu al chimioterapicelor antimicrobiene
consta in distrugerea selectiva
a microbilor generatori de boli infectioase,
in masura posibilului, fara afectarea celulelor
macroorganismului infectat.

Efectul definitoriu al chimioterapicelor antimicrobiene
consta in distrugerea selectiva
a microbilor generatori de boli infectioase,
in masura posibilului, fara afectarea celulelor
macroorganismului infectat.

Inainte de toate, este de remarcat ca aceste medicamente
se adreseaza microbilor si nu macroorganismului.

Rezulta in mod evident ca mult prea frecventa
afirmatie „la mine antibioticele nu au efect” este complet
lipsita de adevar stiintific. Daca chimioterapicul antimicrobian
este bine ales (in sesul ca este activ fata de
microbul cauzator al bolii), el are efect, indiferent cine
este persoana tratata. Totodata, efectul nu depinde
de eventualele tratamente facute in trecut cu acel chimioterapic
antimicrobian. Cu adevarat important este
ca microbul care a produs boala sa fie sensibil la chimioterapicul
antimicrobian ales, chiar daca persoana
bolnava a mai fost infectata cu acesta.

Unele medicamente omoara microbii si acestea
se numesc chimioterapice bactericide, precum penicilinele,
cefalosporinele, aminoglicozidele, rifampicina
si altele. Altele le impiedica dezvoltarea, lasand organismului
posibilitatea sa ii anihileze prin mijloacele
proprii de aparare. Acestea se numesc chimioterapice
bacteriostatice. Aici pot fi incluse tetraciclinele, cloramfenicolul,
macrolidele (de tipul eritromicinei), lincomicina,
clindamicina, sulfamidele, trimetoprimul etc.

Desi chimioterapicele bacteriostatice par la prima
vedere mai putin active decat cele bactericide, adevarul
este ca ele sunt extrem de active. Microbii au o capacitate
de multiplicare absolut extraordinara, limitata
insa prin epuizarea hranei din mediul de cultura. Majoritatea
bacteriilor cresc in colonii al caror volum se
dubleaza la intervale de timp de 15-30 de minute, in
functie de tipul bacteriei. Se apreciaza ca, in conditii
optime de dezvoltare si la viteza de multiplicare medie,
o singura bacterie (de tipul Escherichia coli care-si
dubleaza volumul coloniei la 30 de minute), poate dezvolta
in 60 de ore (!) o colonie al carei volum ar fi egal
cu al Pamantului, iar in 3 zile (72 de ore) acesta ar egala
volumul Soarelui.

La randul lor, chimioterapicele bactericide sunt de
doua feluri: bactericide de tip degenerativ, omoara microbii
numai daca acestia se afla in faza lor de multiplicare.

Acestea se numesc chimioterapice bactericide de
tip generativ. Astfel sunt spre exemplu penicilinele si
cefalosporinele. Alte medicamente omoara microbii indiferent
daca acestia sunt in faza lor de multiplicare sau
nu si se numesc chimioterapice bactericide de tip absolut.
In aceasta categorie intra aminoglicozidele.

Cunosterea caracterului degenerativ sau absolut al
efectului bactericid este de o mare importanta in practica
medicala pentru a fi evitata, de exemplu, asocierea
dintre un chimioterapic bactericid de tip degenerativ cu
un chimioterapic de tip bacteriostatic. Intr-o asemenea
combinatie medicamentoasa, chimioterapicul bacteriostatic
va impiedica bacteriile sa se multiplice, ceea ce va
opri chimioterapicul bactericid sa actioneze. Chimioterapicele
bactericide de tip degenerativ sunt astfel antagonizate
de cele bacteriostatice. Nu se asociaza, spre
exemplu, o penicilina cu o tetraciclina. Chimiote rapicele
bactericide de tip absolut pot fi insa asociate cu chimioterapicele
bacteriostatice, deoarece primele actioneaza indiferent
daca miocrobii sunt sau nu in proces de multiplicare
si nu sunt influentate de cele din urma.

De fapt, aceasta clasificare a chimioterapicelor antimicrobiene
in bactericide sau bacteriostatice, este oarecum
arbitrara. In realitate, orice chimioterapic antimicrobian,
in anumite concentratii, impiedica multiplicarea microbilor sau ii omoara. De aceea, in microbiologie se
tine cont de doi parametri. Primul, denumit concentratie
minima inhibitorie (CMI) reprezinta concentratia mini ma
care impiedica multiplicarea microbilor. Cel de-al doilea
parametru, denumit concentratia minima bactericida
(CMB), reprezinta concentratia minima care omoara
microbii. In mod evident, intodeuna, CMB are valori
mai mari decat CMI, iar raportul celor doi parametri
permite calcularea tolerantei microbiane, care depinde
de fiecare chimioterapic in parte.

Fata de chimioterapicele considerate bacteriostatice,
microbii au in general o toleranta mare, CMB fiind
cu mult mai mare decat CMI. CMB este intr-atat de
mare, incat aceste medicamente nu pot fi administrate
la om in doze suficiente pentru a egala concentratia
minima bactericida, deoarece aceste doze ar fi toxice.

Medicamentele pot fi administrate la om numai in doze
suficiente atigerii unor concentratii egale cu CMI, motiv
pentru care acestea sunt incadrate ca bacteriostatice.

Fata de chimioterapicele considerate bactericide, microbii
au insa toleranta mica, valoarea CMB fiind apropiata
de CMI. Aceasta permite administrarea in practica
medicala a chimioterapicelor la concentratii bactericide,
apropiate de concentratiile bacteriostatice, ceea ce permite
incadrarea lor ca chimioterapice bactericide.
In concluzie, incadrarea chimioterapicelor antimicrobiene
ca bactericide sau bacteriostatice se face
in functie de efectul pe care il au asupra microbilor,
la dozele obisnuit folosite in terapie. Exista, de pilda,
situatii intermediare intre bactericide si bacteriostatice.

Este cazul eritromicinei, fata de care microbii au o toleranta
intermediara astfel incat acest medicament poate
fi folosit in practica medicala atat in doze bacteriostatice
cat si in doze bactericide.

Toleranta microbilor poate sa depinda insa si de microbul
in sine, nu numai de substanta folosita. Spre exemplu
stafilococul auriu poate fi foarte tolerant fata
de penicilina G, medicament considerat in general chimioterapic
bactericid.

Cum poate un chimioterapic antimicrobian sa distruga
agentii patogeni atat de selectiv incat sa afecteze
numai microbii, nu si celulele macroorganismului, astfel
incat sa se comporte ca un adevarat glont fermecat,
dupa cum spunea Paul Ehrlich.

In esenta, aceste medicamente actioneaza asupra
unor structuri microbiene care indeplinesc doua conditii
simultan. Prima ar fi ca structura a microbului, asupra
careia actioneaza chimioterapicul, sa aiba importanta
vitala petru microb. Interventia asupra acestei structuri
trebuie sa omoare microbul, sau macar sa-i inhibe multiplicarea.
Totodata, pentru ca actiunea chimioterapicului
antimicrobian sa fie selectiva, este obligatoriu ca
aceasta structura sa fie specifica microbilor, dar nu si
celulelor macroorganismului.

In biologie exista un aforism care sustine ca intre o
bacterie si un elefant este numai o diferenta de marime.
In realitate insa, multe asemenea structuri de importanta
vitala pentru microbi nu se regasesc la nivelul celulelor
macroorganismului. Asadar, la ora actuala, exista chimioterapice
antimicrobiene care pot actiona practic la
orice nivel de organizare structurala a microbilor.

Unele chimioterapice antimicrobiene actioneaza
asupra peretelui celular al bacteriilor. Acestea sunt spre
exemplu penicilinele si cefalosporinele. Peretele celular este o structura de rezistenta peptidoglicanica
situata la exteriorul bacteriei. Chimioterapicele antimicrobiene
impiedica formarea peretelui celular, lipsind
bacteriile de aceasta bariera. Cum mediul intracelular
este hiperton, in lipsa peretelui celular are loc un influx
masiv de apa, care va duce la cresterea volumului bacteriei
atat de mult incat ea este lezata. Aceste chimioterapice
omoara bacteriile, deci sunt bactericide. Trebuie
subliniat ca medicamentele nu actioneaza asupra peretelui
celular preformat, ci doar impiedica constituirea
unuia nou. Cand o celula mama se divide si formeaza
doua celule fiice, noile formatiuni celulare trebuie sa isi
sintetizeze perete bacterian. Acesta este momentul in
care pot actiona chimioterapicele bactericide de tip degenerativ,
care intervin numai in faza de multiplicare
a microbilor. Selectivitatea de actiune a acestor medicamente
este una de tip absolut. Ele nu au efect asupra
celulelor macroorganismului pentru simplul motiv
ca acestea nu au perete celular. Daca nu dezvolta si un
alt efect (in afara aceluia de a inhiba sinteza peretelui
bacterian), aceste chimioterapice sunt practic netoxice.

Ex.: un adult poate suporta pana la 100 de milioane de
u.i de penicilina G pe 24 de ore, in conditiile in care 4
milioane de u.i. de penicilina G pe 24 de ore este considerata
deja o doza destul de mare.

Sub peretele celular, microbii prezinta, ca orice celula,
membrana celulara. Exista unele chimioterapice
antimicrobiene care actioneaza la nivelul membranei
celulare. Astfel sunt spre exemplu antibioticele polipeptidice.
Acestea se insereaza in membrana celulara
si realizeaza perforatii prin intermediul carora se pierd
elemente importante pentru economia metabolica generala
a bacteriei. Lipsite de aceste componente, bacteriile
mor. In concluzie, si aceste chimioterapice antimicrobiene
sunt bactericide. Spre deosebire de exemplul
precedent este de remarcat insa ca aceste medicamente
actioneaza asupra membranei celulare preformate,
existente ca atare. Deci aceste medicamente sunt
chimioterapice bactericide de tip absolut. Ele omoara
microbii indiferent daca acestia se afla in faza lor de
multiplicare sau nu. Specificitatea de actiune a acestor
medicamente este insa mai delicata deoarece si celulele
macroorganismului au membrana celulara. Din fericire,
in acest caz, chimioterapicele actioneaza numai asupra
membranelor biologice cu o anumita compozitie fosfolipidica
care permite actiunea chimioterapicului. Specificitatea de actiune se poate explica prin compozitia
fosfolipidica diferita a membranelor celulelor asupra
carora nu actioneaza medicamentul. Insa trebuie subliniat
ca specificitatea de actiune nu mai este la fel
de categorica precum in cazul precedent. Probabil si
din acest motiv aceste antibiotice sunt printre cele mai
toxice chimioterapice antibacteriene.

Alte medicamente actioneaza in interiorul bacteriei,
la nivelul ribozomilor bacterieni. Unele din aceste chimioterapice
se fixeaza reversibil de ribozomii bacterieni
si, in tot acest timp, inhiba sinteza de proteine bacteriene,
impiedicand multiplicarea bacteriilor. Antibiotice
care actioneaza asa sunt tetraciclinele, cloramfenicolul,
eritromicina, clindamicina, lincomicina, si altele si sunt
bacteriostatice. Alte chimioterapice antibacteriene se
leaga tot de ribozomi, dar in alt loc si ireversibil, anuland practic sinteza de proteine bacteriene. Astfel sunt
antibioticele aminoglicozidice considerate chimioterapice
bactericide. Pentru ca sinteza proteinelor bacteriene
este un proces continuu, antibioticele care intervin sunt
chimioterapice bactericide de tip absolut. Este adevarat
insa ca efectul lor este cu atat mai intens cu cat metabolismul
bacteriei este mai intens. Specificitatea de
actiune a medicamentelor, indiferent daca sunt bactericide
sau bacteriostatice, este realizata de faptul ca la
nivelul ribozomilor, ele se fixeaza de anumite zone cu
conformatie sterica anume. Ea este complementara cu
conformatia sterica a antibioticului, permitand fixarea
de aceasta zona. Pe de alta parte, aceasta conformatie
exista numai la nivelul ribozomilor bacteriilor sensibile
la respectivele antibiotice nu si la nivelul ribozomilor
celulelor macroorganismului, ceea ce asigura specificitatea de actiune.

Exista si chimioterapice care actioneaza la nivelul
materialului genetic al bacteriilor. Un exemplu in acest
sens il reprezinta rifampicina, antibiotic care inhiba
ARN-polimeraza ADN-dependenta. Inhiband aceasta
enzima, nu mai este posibila sinteza de ARN mesager
pe modelul ADN-ului cromozomial si nu mai are loc
sinteza proteinelor bacteriene. Efectul este bacteriostatic
sau bactericid, in functie de doza. Specificitatea de
actiune este asigurata de faptul ca ARN-polimeraza
ADN-dependenta a celulelor bacteriene sensibile la rifampicina
este diferita de cea a celulelor macroorganismului,
astfel incat antibioticul actioneaza numai asupra
bacteriilor sensibile.

Un alt exemplu de chimioterapice care actioneaza
asupra materialului genetic al bacteriilor il reprezinta
chinolonele care inhiba o enzima numita giraza. Enzima
asigura conformatia sterica a ADN-ului bacterian,
astfel incat acesta sa ocupe un spatiu minim in citoplasma
bacteriei. Giraza este esentiala pentru viabilitatea
bacterilor deoarece sunt celule procariote, anucleate,
iar in lipsa ei, ADN-ul ar ocupa un spatiu atat
de mare incat pur si simplu nu ar incapea in interiorul
celulei bacteriene. Inhiband giraza prin administrarea
de chinolone, ADN-ul bacteriei se deruleaza in citoplasma,
metabolismul bacterian este profund tulburat,
efectul fiind bacteriostatic sau bactericid, in functie de
doza. Specificitatea de actiune este una de tip absolut.
Chinolonele nu au cum sa actioneze asupra celulelor
macroorganismului pentru simplul motiv ca celulele
macroorganismului nu au giraza. Celulele macroorganismului
nu au nevoie de giraza deoarece ele sunt celule
eucariote, nucleate, iar ADN-ul bacterian este bine
separat de citoplasma prin membrana nucleara.

Foarte interesant este si mecanismul de actiune al
sulfamidelor, tot chimioterapice de sinteza. Sulfamidele
(para-amino-benzen-sulfon-amidele) seamana din
punct de vedere chimic cu acidul para-amino-benzoic
(PABA) ori acesta este un important factor de crestere
pentru microbi. Bacteriile folosesc PABA ca precursor
pentru sinteza acidului folic. Acidul folic sintetizat din
PABA sufera actiunea unor enzime numite folatreductaze,
care il transforma in acid tetrahidrofolic, forma
activa a acidului folic. Acidul tetrahidrofolic participa
la sinteza bazelor azotate, transformand spre exemplu
uridilatul in timidilat. Datorita asemanarii structurale
intre sulfamide si PABA, bacteriile sunt practic pacalite
si, in loc sa isi sintetizeze acid folic plecand de la PABA,
isi vor sintetiza un analog de acid folic plecand de la
sulfamida. Deoarece analogul de acid folic este inactiv
metabolic, transformarea uridilatului in timidilat nu mai
este posibila. Totodata nu mai este posibila nici sinteza
bazelor azotate si multiplicarea bacteriilor este blocata.

Sulfamidele au deci efect bacteriostatic. Specificitatea
de actiune a sulfamidelor este de asemenea una de tip
absolut. Ele nu au cum sa actioneze asupra celulelor
macroorganismului pentru simplul motiv ca acestea nu
isi sintetizeaza acid folic. Noi nu ne sintetizam acid folic,
noi il preluam ca atare din alimente vegetale, pentru
noi acidul folic este o vitamina din grupul B.

Tot asupra acidului folic actioneaza un alt chimioterapic
de sinteza, trimetoprimul. Trimetoprimul
insa inhiba folatreductazele, enzimele care transforma
acidul folic in acid tetrahidrofolic, forma sa activa. Mecanismul
de actiune este oarecum asemanator cu cel al
sulfamidelor. Bacteriile lipsite de acid folic nu isi mai pot
sintetiza baze azotate si nu se mai pot multiplica. Deci
si trimetoprimul, la fel ca si sulfamidele, are efect bacteriostatic.
Specificitatea de actiune a trimetoprimului
este asigurata de faptul ca folatreductaza bacteriana si
folatreductaza umana sunt enzime diferite astfel incat
prima este de 100.000 de ori mai sensibila la trimetoprim
decat cea umana.

Foarte interesanta este asocierea dintre sulfamide
si trimetoprim. Aceasta asociere reprezinta un foarte
frumos exemplu de potentare medicamentoasa. Dupa
cum am mentionat si sulfamidele si trimetoprimul inhiba
metabolismul acidului folic, dar la niveluri diferite,
unele scazand sinteza de acid folic, celalalt inhiband
activarea acidului folic. Prin aceasta, fiecare dintre
cele doua tipuri de chimioterapice antibacteriene are
efect bacteriostatic. Daca se asociaza intre ele, metabolismul
acidului folic este atat de profund tulburat,
incat combinatia dobandeste efect bactericid. In mod
obisnuit trimetoprimul se asociaza cu sulfametoxazolul,
o sulfamida care are practic aceeasi farmacocinetica cu
trimetoprimul, iar dupa administrare, cele doua medicamente
ajung in acelasi timp in toate zonele organismului.

Combinatia este frecvent folosita astazi in
terapie si este cunoscuta sub foarte multe denumiri comerciale,
cum ar fi cotrimoxazol, septrin, sumetrolim,
biseptol, etc.

Iata deci ca exista multiple mecanisme prin care se
poate actiona selectiv numai asupra microorganimelor
fara a fi afectate si celulele macroorganismului. Ideea
de glont fermecat a lui Ehrlich nu era o idee utopica.
Era o idee vizionara. Ehrlich a intrevazut inaintea altora
era chimioterapicelor antimicrobiene, ceea ce avea
sa duca practic la disparitia epidemiilor care decimasera
milenii la rand populatiile umane.

Prof. Dr. Ion FULGA – Seful Catedrei de Farmacologie si Farmacoterapie