Medicamentele sunt considerate
substante chimice sau
asociatii de substante utilizate
pentru profilaxia, diagnosticul
sau tratamentul bolilor sau imbolnavirilor. Pentru a-si atinge
scopul, aceste substante chimice
modifica intr-un fel sau
altul functiile organismului.

Medicamentele sunt considerate
substante chimice sau
asociatii de substante utilizate
pentru profilaxia, diagnosticul
sau tratamentul bolilor sau imbolnavirilor.

Pentru a-si atinge
scopul, aceste substante chimice
modifica intr-un fel sau
altul functiile organismului.

Chimioterapicele antimicrobiene sunt medicamente
iesite din comun, complet deosebite de toate celelalte
medicamente. Chimioterapicele antimicrobiene sunt
considerate cu atat mai bune cu cat influenteaza mai
putin functiile organismului. Ele trebuie sa se adreseze,
in masura posibilului, exclusiv microbilor, pe care
trebuie sa ii elimine fara sa influenteze in nici un fel
macroorganismul.


Microbii, tinte ale chimioterapicelor
antimicrobiene

Microbii au aparut cu mult inaintea noastra in
natura. Noi am aflat de existenta lor tarziu, datorita lui
Leeuwenhoek (1632-1723). Olandez, postavar de meserie,
avea pasiunea slefuirii lentilelor. Cu ele examina
tot ce ii cadea la indemana, facand descrieri si desene
amanuntite. El a remarcat pentru prima data existenta
unor organisme „mai mici decat cea mai mica” vietate
cunoscuta la vremea respectiva, pe care le-a numit
„ani malicule”. Le-a descris cu lux de amanunte,
descrieri pe care le-a comunicat Societatii regale de
stiinte din Londra.

Dar aceste descoperiri nu au revolutionat stiinta, asa
cum am fi tentati sa credem. Lumea medicala cotinua
sa oscileze, in ceea ce priveste explicarea epidemiilor,
intre 2 teorii, pe cat de vechi, pe atat de confuze: (1)
teoria miasmelor, emisa de Hipocrat din Kos (460-375
i.H.) potrivit careia bolile epidemice erau produse de
„miasme morbide” si (2) teoria contagiunii, apartinand
lui Tucidide (460-396 i.H.), potrivit careia bolile epidemice
erau datorate unor particule foarte mici de materie
vie, numite „contagium animatum”.

Astfel de dispute au fost curmate definitiv de
cercetarile lui Louis Pasteur (1822-1895), care a
demonstrat legatura cauzala intre microbi si boala. Bolile
epidemice sunt boli produse de microbi si se transmit
prin contagiune. Microbii, ca orice vietuitoare, se
inmultesc, traiesc si pot fi omorati. Distrugerea microbilor
determina vindecarea bolilor sau prevenirea
imbolnavirilor. Pana la cunoasterea acestui adevar, atat
de banal astazi, epidemiile se puteau dezvolta in voia
lor, infectiile intraspitalicesti erau calamnitati.
In 1867 Joseph Lister (1827-1912) introduce pentru
prima data antisepsia in chirurgie, adica distrugerea
microbilor cu diverse substante chimice. Lister folosea
fenolul. Rezultatele au fost uimitoare in ceea ce priveste
scaderea mortalitatii postoperatorii, principala cauza a
acestei mortalitati fiind, la vremea respectiva, infectiile
intraspitalicesti. Aceste rezultate il faceau sa ii scrie lui
Pasteur: „Daca veti veni vreodata la Edinburg, veti gasi,
cred, cea mai bogata rasplata vazand in spitalul nostru
ce binefaceri pentru umanitate produce opera dumneavoastra”.

In aceasta perioada a sfarsitului secolului al
XIX-lea si inceputul secolului al XX-lea, se descriu
agentii etiologici ai celor mai multe boli infectioase: Pasteur descrie microbii producatori ai febrei puerperale
si febrei carbunoase; Robert Koch (1843-
1910) descopera vibrionul holerei si bacilul tuberculozei;
Jules Bordet (1870-1961) descopera agentul
etiologic al tusei convulsive; Salmon izoleaza in 1885
prima salmonela producatoare de diaree, iar Eberth,
in 1880, bacilul tific care, ulterior, s-a dovedit a fi
tot o salmonela; Shiga, in 1898, identifica Shigella
dysenteriae, iar in 1900, Flexner, Kruse si Boyd, descriu
celelalte shigele producatoare de dizenterie;
in 1894 Yersin izoleaza agentul etiologic al ciumei,
s.a.m.d.

Incepe o lupta apriga impotriva microbilor. „Find
the microb and kill it” (prinde microbul si omoara-l)
avea sa apuna ironic George Bernard Show. Dar cum
pot fi omorati microbii fara sa fie infl uentate celulele
macroorganismului?


Calea naturala de distrugere selectiva
a microbilor

In urma dezvoltarii lor filogenetice, microbii au dezvoltat
mai multe tipuri de relatii intre ei. Unele sunt
relatii de indiferentism, altele sunt relatii de intrajutorare,
numite si relatii de simbioza, iar altele sunt relatii
de antagonism, in cadrul carora o specie microbiana
antagonizeaza o alta specie microbiana, concurenta cu
prima.

Una din modalitatile prin care se realizeaza antagonismul
intre microorganisme este asa-numitul
antagonism specific sau antibioza. In cadrul acestui
fenomen, unele microorganisme sintetizeaza
si elibereaza in mediul inconjurator substante care
au o toxicitate foarte selectiva: ele impiedica numai
anumite specii de microbi sa se dezvolte. Nu afecteaza
alte specii decat cele vizate, nu afecteaza celulele
macroorganismelor. Aceste substante naturale,
produse in cursul procesului de antibioza, se
numesc antibiotice. Datorita toxicitatii lor atat de selective,
antibioticele pot fi folosite in tratamentul bolilor
infectioase. Descoperirea lor a insemnat o mare
revolutie, a deschis o noua era: era antibioterapiei,
era tratamentului specific al bolilor infectioase.

Fleming, mucegaiuri, peniciline

Prin 1928, Alexander Fleming (1881-1955),
bacteriolog de prestigiu, care descoperise deja lizozimul,
studia mai multe culturi de stafilococi in vederea
unor ultime verificari inainte de a scrie capitolul
repartizat acestor microbi intr-o lucrare de
mari proportii, „System of Bacteriology”. Culturile
trebuiau examinate vreme indelungata la microscop,
timp in care, de regula, se contaminau din aer cu
spori, alte bacterii… Culturile odata examinate nu
erau aruncate. Le pastra pana cand era convins ca
nu mai poate obtine nimic de la ele.

Intr-una din verificarile obisnuite ale unor culturi
vechi, Fleming a constatat ca multe din ele, ca de obicei,
erau contaminate cu mucegaiuri, dar pe una din
culturi crescuse un tip de mucegai care nu permitea
dezvoltarea stafilococilor in jurul sau. Era mucegaiul
care mai tarziu avea sa devina celebru si sa salveze milioane
de bolnavi: Penicillium notatum.

Intamplarea facuse ca vantul sa aduca pe fereastra
laboratorului tocmai sporii acestui mucegai, acesti
spori sa cada tocmai pe una din culturile microbiene
efectuate de Fleming, iar Fleming sa cultive tocmai un
microb sensibil la antibioticul produs de acest mucegai.
Ciudata intamplare! Dar nu ea are tot meritul.

Fleming nota: „Si totusi sporii nu s-au ridicat in picioare
pe geloza sa-mi spuna: Stiti, noi producem o substanta
antibiotica !”. Si acelasi autor: „Ca sa se nasca o idee
cu totul noua, trebuie sa se intample un eveniment.

Newton a vazut cazand un mar. James Watt a observat
fierband un cazan. Roentgen a stricat niste placi fotografice. Dar toti oamenii acestia erau pregatiti sa traduca
evenimente banale intr-un limbaj nou”. Inaintea
lui Fleming, Pasteur spusese: „Norocul nu slujeste decat
spiritele pregatite”.

Fleming a recoltat mucegaiul pentru a-i pastra
tulpina. L-a cultivat pe geloza in centrul unei cutii
Petri (cutie circulara de sticla), iar in jurul sau, radiar,
a cultivat diversi microbi: unii – stafi lococul, bacilul
difteric, bacilul carbunelui – nu puteau creste decat
la distanta mare de mucegaiul respectiv; altii – cum
ar fi bacilul febrei tifoide, bacilul Pfeiffer – nu erau
influentati. Deci era vorba de un proces de antibioza
prin antagonism specific. Penicillium notatum secreta
un antibiotic pe care Fleming, dupa numele mucegaiului,
l-a numit penicilina.

Fleming a mers mai departe. A gasit mijloace de a
cultiva mucegaiul. A cercetat daca si alte mucegaiuri
aveau astfel de proprietati, dar nu a mai gasit nici unul.
A cercetat toxicitatea penicilinei brute fata de macroorganisme
si a constatat ca era extrem de mica.

Primele comunicari au fost facute in 1929. Nu au
impresionat deloc auditoriul.

A incercat sa izoleze si sa purifice penicilina. Nu a
reusit. Nu era chimist. Abia in 1940 celebra „echipa de
la Oxford” condusa de Chain si Florey a reusit sa izoleze
si sa purifice acest antibiotic. In experimentul efectuat
la 1 iulie 1940 de „echipa de la Oxford”, din 25 de
soareci albi infectati cu streptococi au murit toti, iar din
25 de soareci albi infectati cu aceleasi cantitati de streptococi
de acelasi tip, dar tratati cu penicilina, a murit
unul singur. Succes absolut!
Ulterior, din penicilina lui Fleming, Chain si Florey
s-a dezvoltat o mare grupa de antibiotice, toate numite
peniciline.

Descoperirea lui Fleming isi arata
adevarata valoare

Modul de descoperire a penicilinei a impulsionat
cercetarea fenomenului de antibioza prin antagonism
specific.

Cercetatorii s-au orientat asupra solului, mediu in
care convietuiesc uneori zeci de milioane de micro-organisme intr-un singur gram. Pe baza unui plan
bine stabilit, Waksmann si colaboratorii au studiat intre
1939 si 1943 un mare numar de actinomicete si au
constatat ca specia Streptomyces griseus elaboreaza un
antibiotic activ fata de microbi care, de regula, nu sunt
sensibili la penicilina.

Antibioticul a fost numit streptomicina
si primele comunicari au fost facute in 1941
(Schatz, Bugie si Waksman). Apoi, in mai putin de doi
ani, antibioticul a fost complet caracterizat din punct
de vedere bacteriologic, chimic si farmacologic, astfel
incat a putut fi introdus in clinica.

Ulterior au
aparut si alte rude ale streptomicinei. Tot Waksman
descopera in 1949 ca Streptomyces fradiae secreta
neomicina. In indepartata Japonie, in 1957, Umezawa
descopera kanamicina produsa de Streptomyces
kanamyceticus, iar in 1969, Weinstein descopera
gentamicina secretata de specia de actinomicete Micromonospora,
care traieste tot in sol. Asa au aparut
aminoglicozidele.

A urmat o adevarata frenezie de studiere a solului.
Cu extraordinare succese.
Primul compus din grupa tetraciclinelor, clortetraciclina,
produsa de Streptomyces aureofaciens, a fost
introdusa in terapeutica in 1948. Doi ani mai tarziu
a fost introdusa oxitetraciclina produsa de Streptomyces
rimosus. Stabilirea structurii chimice a celor
doua substante a facut posibila aparitia prin semisinteza
a celui mai folosit compus din aceasta grupa
– tetraciclina. Incepand cu 1957, la structura chimica
a tetraciclinelor s-a lucrat foarte mult si au aparut o
serie de compusi perfectionati, cunoscuti sub numele
de tetracicline de generatia a II-a: demeclociclina
aparuta in 1959, metaciclina in 1961, doxiciclina in
1966, minociclcina in 1972. Toate tetraciclinele sunt
antibiotice cu spectru larg.

Un alt antibiotic cu spectru larg este cloramfenicolul.
A fost descoperit in cadrul aceluiasi amplu si intens
proces de studiu al fenomenelor de antibioza dintre
microorganismele care traiesc in sol. In 1957, in
pamantul Venezuelei, Burkholder descopera o specie
de streptomyces care nu lasa sa creasca in jurul sau bacterii
Gram-negative. A denumit-o Streptomyces venezuelae.

Antibioticul secretat de aceste ciuperci, cunoscute
si sub numele de actinomicete, contine clor si a
fost numit cloromicetina. Ulterior, cand i s-a stabilit
foarte clar structura chimica, a inceput sa fie produs pe
cale sintetica si a luat numele de cloramfenicol.

Si mintea omului poate produce
substante cu toxicitate selectiva fata
de microbi
Exista un grup de substante antimicrobiene care
nu se gasesc ca atare in natura. Ele se numesc chimioterapice
de sinteza. Cel mai simplu ar fi sa spunem ca,
pe modelul antibioticelor, omul a realizat, prin sinteza,
unele substante chimice care, administrate in organism,
sa influenteze numai microbii. Dar evenimentele
s-au petrecut altfel.

Intr-o perioada in care Fleming era inca student,
„un savant cu ochelari cu rama de baga, cu ochi
stralucitori si un glas zgomotos si vesel, cauta, cu
pasiune si incredere, un glont fermecat”, (descriere
de Andre Maurois) care sa treaca printre celulele macroorganismului
fara sa le afecteze, dar sa ajunga
la locul infectiei si sa distruga microbii. Se nastea
astfel conceptul de chimioterapie. Savantul era Paul
Ehrlich (1854-1915).

Ehrlich s-a format in perioada in care se dezvoltau
marile uzine germane de coloranti, si era in egala
masura si chimist si medic. A fost frapat de colorarea
specifica a anumitor celule sau parti de celule daca
se folosesc coloranti corespunzatori. Spre exemplu,
albastrul de metilen coloreaza numai tesutul nervos.

Oare nu era posibil sa se gaseasca un co lorant
care sa se lege exclusiv de microbi si sa-i ucida? Ar fi un adevarat glont fermecat. Si in 1904, la Institutul
de Seroterapie din Frankfurt, pe care il conducea
impreuna cu asistentul sau, medicul japonez Shiga,
a inceput cercetarea unei game largi de coloranti. A
folosit coloranti foarte puternici pe care-i testa pe
culturi de microbi in vitro.

Ehrlich nu a gasit un glont fermecat printre coloranti.
Ideea a fost insa preluata de un grup de chimisti de la
firma Bayer, pe atunci specializata in coloranti. Ei au
sintetizat un numar de coloranti dublu azotati pe care
i-au incredintat spre testare unui coleg al lor, pe nume
Domagk.

Domagk folosea pentru testare studiul pe animale
infectate. Printre compusii studiati a gasit unul
rosu, care proteja foarte bine animalele fata de
infectia streptococica dar, practic, nu era toxic fata
de macroorganism. Noul medicament a fost numit
prontosil. Primele comunicari au fost facute in 1935.
Penicilina nu fusese inca izolata. Noul medicament
era de-a dreptul miraculos: vindeca unele infectii
foarte severe, pana atunci inabordabile. Toata lumea
a inceput sa se intereseze de prontosil.

In Franta, la Institutul Pateur, s-a facut o constatare
foarte interesanta. Prontosilul, care era atat de
activ in vivo, pe macroorganisme infectate, era total
inactiv in vitro, pe culturi de microbi. Poate de
aceea nu-l descoperise Ehrlich! O explicatie posibila
a fenomenului era ca in organism molecula prontosilului
se desface in parti componente si numai o
parte este activa.

Ca orice colorant, prontosilul era format dintr-un pigment si un mordant. Studierea sistematica
a derivatilor de prontosil a aratat ca pigmentul nu
avea alt rol decat acela de a colora medicamentul
in rosu. Mordantul era activ. Era para-amino-benzen-sulfon-amida, prima sulfamida folosita in terapeutica.
Pigmentul inactiva sulfamida, astfel incat
colorantul era inactiv ca atare. In organism, molecula
prontosilului era scindata in cele doua parti componente
si se elibera sulfamida activa.

Descoperirea celor de la Institutul Pasteur din
Franta a avut o mare importanta. Pentru inceput,
toata lumea a inceput sa sintetizeze derivati de sulfamide,
astfel incat gama acestor medicamente s-a
largit foarte mult. Ulterior, alte molecule, care nu
exista ca atare in natura, dar care au toxicitate selectiva
fata de anumite specii microbiene, au fost inventate
de mintea oamenilor de stiinta.

Concluzii finale

Intr-o vreme se facea foarte mare distinctie intre
antibiotice si chimioterapice de sinteza. Majoritatea
cercetatorilor considera astazi insa, ca cele doua
mari grupe de substante antimicrobiene sunt extrem
de asemanatoare intre ele, caracteristica definitorie
a lor fiind de fapt aceea ca ele prezinta toxicitate selectiva
fata de anumite specii microbiene, ceea ce le
face sa se comporte ca niste gloante fermecate, asa
cum visa Ehrlich. De fapt difera intre ele numai prin
originea lor. Unele exista ca atare in natura, antibioticele,
altele nu exista ca atare in natura, chimioterapicele
de sinteza. Diferenta este astazi si mai
mica, deoarece, asa cum s-a vazut mai sus, unele
antibiotice sunt produse prin semisinteza sau chiar
in intregime prin sinteza chimica. De aceea, majoritatea
autorilor considera astazi ca atat antibioticele,
cat si chimioterapicele de sinteza, trebuie considerate
impreuna chimioterapice antimicrobiene.

Sunt sau nu eficace aceste medicamente in
tratamentul infectiilor microbiene? Un singur exemplu:
inainte de descoperirea penicilinei mortalitatea
in meningita meningococica era de 95%; dupa descoperirea
acestui antibiotic mortalitatea in aceasta
boala a devenit de 5%! Si de fapt sunt singurele
medicamente care vindeca intr-adevar!

Leave a reply