Experimentul clinic cu medicamente asupra omului

Potentialul experimental s-a dezvoltat enorm o data cu perfectionarea si progresele tehnologiei.

Potentialul experimental s-a dezvoltat enorm o data cu perfectionarea si progresele tehnologiei.

Aceasta extindere si intensificare a experimentului a instaurat o posibilitate de dominare si manipulare din partea omului, mai ales a omului de stiinta – pe seama insasi a naturii umane. Acest fapt atingand astazi frontierele ingineriei genetice a indus o posibilitate de "variatie" a naturii care a ridicat probleme filozofice si etice de mare amploare cu importante consecinte.

O ultima observatie se cuvine a fi facuta in orientarea introductiva a acestei teme: atunci cand se vorbeste despre manipulare experimentala a fiintei vii si, in particular, a omului exista tendinta de a se gandi doar la manipularea naturii biologice, in timp ce societatea de azi manipuleaza chiar si cultura umana si, prin aceasta, introduce multe schimbari, nu intotdeauna pozitive, poate chiar si mai grave decat acelea care sunt provocate de manipularea biologica. Toate acestea nu trebuie sa ne faca sa uitam latura pozitiva, prezenta si ea, a experimentului indreptat nu spre manipularea negativa si instrumentala, ci catre o terapie menita spre redobandirea sanatatii omului, a capacitatii sale integrale de munca si a puterii de a stabili contacte sociale.

O problema importanta este definirea scopului, a subiectului si a conditiilor experimentului; cu ce finalitate (terapeutica sau nu), asupra caror subiecte (bolnavi, fetusi, prizonieri), in ce conditii (liber consimtite, consens pe baza informarii prealabile sau prin presupunere) se realizeaza experimentul.

Medicina "hipocratica" a stabilit o limita etica si obiectiva pentru experimentul medical, prin intermediul cunoscutului aforism: primum non nocere (in primul rand sa nu daunam); pe masura ce experimentul si-a ocupat locul sau intrinsec in stiinta medicala si a trecut cu bine examenul de propulsor spre cunostinte ulterioare, raportul dintre subiectul experimentator si subiectul asupra caruia se realizeaza experimentul s-a definit din ce in ce mai bine.

Medicamentul, in particular, pe masura ce si-a pierdut caracterul magic-subiectiv si si-a asumat valoarea sa reala de agent biochimic, menit sa influenteze mecanismele structurii moleculare a subiectului si functionarea organismului, a devenit din ce in ce mai dependent de verificarea experimentala inainte de a fi utilizat si administrat. Experimentarea farmacologica, astfel, chiar daca provine dintr-o procedura de laborator – precedata, la randul sau, de stiinta teoretica – si din experiment pe animale, in ultima analiza isi indeplineste itinerariul de validare prin experimentarea pe destinatarul ultim, care este omul insusi.

Semnificatia cuvantului experimentare nu este intotdeauna univoc inteleasa: de aceea trebuie sa-i precizam elementele de continut legate de tema noastra.

A experimenta poate avea o semnificatie "subiectiva", in sensul ca subiectul repetand o actiune – careia i se cunosc de obicei modalitatile si rezultatele – incepe sa stapaneasca un exercitiu pe care inainte nu il poseda: in cazul acesta experimentul este egal cu o invatare. [4]

Dar semnificatia care se da cuvantului respectiv in medicina si, in particular, in cercetarea farmaceutica este semnificatia "obiectiva". In acest ultim sens, a experimenta inseamna a supune verificarii, prin implicarea directa procedee sau mijloace (medicamente) care sunt noi sau sunt acceptate, dar nu li se cunoaste consecinta directa sau indirecta, imediata sau indepartata.[4]

Pentru ca validitatea unui medicament poate fi confirmata doar in raport cu impactul sau asupra cauzelor preexistente, simultane sau ulterioare (fiziologice, patologice, farmacologice chiar si prin asociere, interferenta si incompatibilitate fata de alte medicamente) in organismul caruia ii este destinat, un medicament destinat omului nu va putea fi validat si controlat din punct de vedere stiintific pana nu va folosit si experimentat asupra omului insusi.

Fazele precedente de studiu si experimentare in laborator asupra animalelor au, de aceea, un caracter pregatitor, necesar, dar nu definitiv si nici ultimativ.

Printre multele probleme care preocupa epoca noastra, cea a experimentului pe animale suscita cu adevarat un viu interes din partea opiniei publice, care este impartita in doua categorii: aceea care considera experimentele pe animale, in particular vivisectia, de absoluta cruzime, inumane si deci inacceptabile, si aceea care retine ca indispensabila utilizarea animalelor pentru cercetare, dar nu fara o reglementare precisa si cu evitarea oricarui tip de cruzime.

Din partea centrelor de cercetare favorabile experimentarii pe animale se afirma ca toate descoperirile stiintifice fundamentale care au permis vindecarea si combaterea multor maladii ale omului au fost posibile datorita unor experimente preliminare pe animale si ca datorita cunostintelor asupra evolutiei lor, datele acestor experimente pe animale pot fi extinse cu mare aproximatie si asupra omului. Exista anumite frontiere care despart omul de restul fiintelor vii, frontiere care se numesc "spirit", "persoana", "transcendenta". [5]

Evident, lumea animala nu trebuie considerata ca un simplu joc sau mijloc de exprimare a puterii fara un motiv adevarat referitor la beneficiul rezultat in folosul omului si fara a respecta echilibrul dintre specii. Asadar, daca nu exista alternative viabile fata de folosirea animalelor in experimente, daca finalitatea este o autentica bunastare a fiintei umane, daca se utilizeaza – in masura posibilului – toate mijloacele analgezice si anestezice care evita cruzimea inutila fata de animale, atunci experimenta rea poate si trebuie sa fie acceptata din punct de vedere etic.

Fazele studiului

Fazele experimentului farmacologic asupra omului au fost descrise in diferite feluri. In cele ce urmeaza vom cita integral clasificarea, raportata la editia din 1991, a Normelor pentru Buna Practica Clinica (Good Clinical Practice sau GCP), emise de Comunitatea Economica Europeana (CEE). [6]

"Studiile clinice sunt clasificate, in general, in faze: de la I la IV. Nu pot fi trasate delimitari precise intre fiecare faza si exista, in privinta aceasta, opinii diferite asupra detaliilor si asupra metodologiei.

Faza I. Primele studii asupra unui nou principiu activ, conduse asupra omului, adesea asupra unor voluntari sanatosi. Scopul este acela de a furniza o evaluare preliminara asupra sigurantei si un prim profil farmacocinetic si farmacodinamic al principiului activ asupra omului.

Faza a II-a. Studiile terapeutice pilot. Scopul este de a demonstra actiunea unui principiu activ si de a-i evalua siguranta pe termen scurt asupra pacientilor afectati de o maladie sau de o conditie clinica pentru care este propus respectivul principiu activ. Studiile sunt conduse pe un numar limitat de subiecti si deseori in stadiu mai avansat, conform unei scheme comparative (de exemplu, controlat cu placebo). Aceasta faza mai are scopul de a determina un interval adecvat pentru doze si/sau scheme terapeutice si (daca este posibil) de a identifica raportul doza/raspuns, cu scopul de a furniza cele mai bune premize pentru a planifi ca studii terapeutice mai extinse.

Faza a III-a. Studiile asupra unor grupe de pacienti mai numeroase (si daca este posibil diversificate), cu scopul de a determina raportul siguranta/eficienta pe termen scurt sau lung ale formulelor principiului activ, precum si de a-i evalua valoarea terapeutica absoluta si relativa. Desfasurarea si caracteristicile celor mai frecvente reactii adverse trebuie sa fi e investigate si este necesar sa se exmineze caracteristicile specifi ce ale produsului (ex.: interactiuni relevante din punct de vedere clinic intre medicamente, factori care induc reactii diferite, precum varsta etc). In general, conditiile studiilor trebuie sa fie cat mai apropiate de conditiile normale de intrebuintare.

Faza a IV-a. Studiile conduse dupa comercializarea produsului (produselor) medical(e), chiar daca asupra definirii acestei faze nu exista acord total. Studiile din faza a IV-a sunt conduse pe baza informatiilor continute in referatul asupra caracteristicilor produsului pentru autorizatia de comercializare (de exemplu, farmacovigilenta si evaluarea valorii terapeutice). Dupa caz, studiile din faza a IV-a necesita conditii experimentale (care includ cel putin un protocol). Dupa ce un produs a fost lansat pe piata, studiile clinice pentru a investiga, de exemplu, noi indicatii, noi mijloace de administrare sau noi asocieri sunt considerate studii asupra unor noi produse medicale". Studiile din aceasta faza sunt studii clinice controlate ca si in faza III, si sunt conduse in acord cu conditiile descrise in Autorizatia de Punere pe Piata. Se urmareste evaluarea eficacitatii, reactiile adverse pe termen lung si farmacocinetica specifica.

Experimentul este de fapt incheiat atunci cand datele ce trebuie cunoscute asupra tuturor aspectelor citate mai sus au atins nivelul in care diferentele dintre rezultatele pe termen lung si pe termen scurt, chiar daca exista, nu vor fi semnificative din punct de vedere statistic.

O data incheiata faza experimentala "obiectiva" a produsului farmaceutic, incepe experimentarea "subiectiva" – sau insusirea datelor referitoare la proprietatile, dozele si modalitatile de folosire. Tinand cont de raportul dintre incredere si competenta, dintre profesionisti si de documentarea referitoare la produsul insusi, faza aceasta nu prezinta dificultati de natura sa ceara ca fiecare medic sa reparcurga itinerariul experimental parcurs de catre cel ce a condus experimentul de validare.

Este clar, deci, ca pozitia si gradul de responsabilitate etica si juridica al celui ce dezvolta experimentul pentru prima validare a produsului farmaceutic sunt mult diferite fata de pozitia si gradul de responsabilitate al celui ce prescrie un produs farmaceutic de uz deja generalizat.

Nivelul de responsabilitate etico-juridica ce va fi examinat acum este al celui ce realizeaza experimentarea cu caracter de inovatie. Dar, inainte de a patrunde in contextul juridic si etic, trebuie sa precizam alte cateva distinctii fundamentale.

Prima distinctie pe care trebuie sa o facem este cea deja subliniata intre experimentul de laborator, pe animale, si pe om. Trecerea la experimentarea pe om trebuie precedata si motivata de strangerea tuturor elementelor posibile de siguranta tehnica, astfel incat trecerea la om sa fie lipsita de riscuri, atat cat pot fi prevazute in laborator. Pe de alta parte, trecerea la om reprezinta intotdeauna o noutate si comporta in mod inevitabil un anume risc la adresa subiectului uman.

Tipuri de experimentare pe om

In domeniul experimentarii umane, avand in vedere ca factorul de risc este elementul "discriminant", va trebui sa se faca distinctia intre experiment pe persoane bolnave si pe voluntari sanatosi, pe experimentatorul insusi, pe detinuti sau prizonieri si pe condamnati la moarte. In cazul aplicarii pe bolnav apare, de asemenea, distinctia intre experimentare cu scop terapeutic, adica cu scopul de a vindeca pacientul respectiv, si experimentare clinica pura, facuta cu simplul scop de a descoperi dinamica medicamentului (sau chiar a unei tehnici chirurgicale). [1]

Sa ne oprim mai ales asupra cazului, mai frecvent, al experimentarii asupra bolnavului. Astfel de experiment poate fi facut in sens terapeutic, in sens de pura experimentare si in sensul experimentarii asociate.

Sa examinam cazul in care medicamentul trebuie folosit pentru ca, justificat din punct de vedere terapeutic, a primit deja garantiile asupra caracterului inofensiv in spatiul experimentarii de baza si de laborator si a obtinut licenta de folosire pe om, dar mai are nevoie de confirmari clinice si de confirmari ulterioare; in acest caz, medicul poate folosi medicamentul pe pacient cu consimtamantul sau expres sau, in cazul in care acesta nu este in masura sa il acorde, cu consimtamantul rudelor sau al tutorelui.

S-ar putea intampla ca folosirea unei metode sau a unui medicament inca neconfirmat sa reprezinte ultima sansa pentru o tentativa extrema de salvare a unei vieti altfel pierdute: in cazul acesta, caracterul experimental coincide cu cel terapeutic, pentru ca medicamentul reprezinta unica terapie posibila; consimtamantul insusi, atunci cand nu poate fi obtinut direct de la pacient sau de la rude sau de la tutore, poate fi retinut ca acordat in mod implicit si tacit in vointa generala a pacientului si a rudelor care fac orice pentru a nu pierde viata pacientului. In felul acesta, s-ar putea justifica, de exemplu, folosirea vaccinului experimental impotriva turbarii, facut de Pasteur asupra unui copil, altfel irecuperabil.

Legile privind respectarea inviolabilitatii persoanei umane si a disponibilitatii ei nu se schimba atunci cand este vorba despre persoana handicapata sau despre bolnavul mintal sau muribund (fetusi); acestia fiind incapabili de consimtamant, nu pot deveni subiecte de experimentare care necesita consimtamantul in cunostinta de cauza. De aceea, asupra celor incapabili de consimtamant poate fi condusa doar experimentarea terapeutica.

Experimentarea asupra propriei persoane. Dorinta de a face cu buna credinta un gest eroic in beneficiul stiintei sau setea de admiratie sociala nu schimba pe plan obiectiv evaluarea morala a experimentarii asupra propriei persoane; chiar si in acest caz raman, astfel, limitele si conditiile pe care le-am expus in cazul subiectilor voluntari sanatosi.

Este cazul de adaugat ca atunci cand se realizeaza experimente asupra propriei persoane, legea va trebui sa prevada prezenta altei persoane care sa poata opri experimentul in cazul unor riscuri neprevazute sau, oricum, grave.

Experimentarea asupra detinutilor. Limitele obiective ale vietii si integritatea substantiala sunt valabile in orice situatie, chiar si in cazul detinutilor. Oferta experimentarii voluntare este admisibila, in limitele expuse inainte, chiar si atunci cand pot fi reduceri ale pedepsei, cu conditia ca subiectul sa fie bine informat si fara iluzii in privinta respectiva. Unele experimentari de substante cancerigene – care au fost facute chiar si in America – sau a altor substante cu risc sau dureroase nu sunt deloc demne de aprobare nici asupra prizonierilor de razboi sau a detinutilor. In cazul condamnatului la moarte (in tarile in care pedeapsa cu moartea inca exista), unii justifica, cu consimtamantul celui condamnat, experimentari nesigure si cu risc mortal: se spune ca ar fi vorba despre un fel de inlocuire a pedepsei (a muri eventual datorita medicamentului in loc de a muri pe scaunul electric); se spune insa ca astfel de experimente nu ar trebui sa comporte cresteri ale durerii sau tratamente degradante.[4]

Oricum ipoteza nu este luata in considerare in documentul de la Helsinki, tocmai din cauza dificultatii de a obtine un astfel de acord. Din punct de vedere etic, o asemenea experimentare cu un astfel de risc este total inacceptabila.

Experimentarea asupra copiilor si a minorilor.

Acesti subiecti fac parte din categoria celor care nu sunt abilitati sau capabili de un consens valid si deci asupra acestor subiecti experimentarea trebuie definita ca licita doar daca este desfasurata cu scop terapeutic, in avantajul subiectilor insisi, considerati fi ecare in parte si cu consimtamantul parintilor sau al reprezentantilor legali.

De aceea, dupa unii autori nu ar trebui sa fie considerat doar factorul varsta, ci si cel de risc: una este experimentarea unui medicament in dermatologie, care poate provoca irecuperabil caderea parului, si alta este prelevarea la care ne-am referit mai sus si care totusi trebuie sa aiba ca scop o experimentare. Unii adauga si consideratia cu iz utilitarist sau "telologic", bazata pe marile avantaje pe care le-au adus anumite experimentari, in sine ilicite, pentru tratamentul unor boli care nu pot fi atacate cu medicamente cunoscute, cum a fost in cazul experimentarii vaccinului lui Salk care a permis, dupa experimentarea pe copii, sa invinga poliomielita. [5]

Declaratia de la Helsinki se exprima astfel: "In cazul de incapacitate legala, consimtamantul trebuie sa fie obtinut de la tutorele legal, dupa cum prevad legislatiile nationale. Acolo unde incapacitatea fizica sau mintala face imposibila obtinerea unui consimtamant in cunostinta de cauza sau cand subiectul este un minor, consimtamantul rudelor care au responsabilitate asupra lui il inlocuieste pe cel al subiectului, intotdeauna in acord cu legislatiile nationale. Atunci cand minorul este intr-adevar capabil sa-si dea propriul consimtamant, acesta trebuie obtinut alaturi de cel al tutorelui legal."

Experimentarea prin trialuri clinic randomizate. Este stiut ca traiectul experimentarii necesita de cele mai multe ori, pentru verificarea efectelor unui anumit medicament, metodica controlului intre doua grupe de pacienti carora le sunt administrate doua tipuri de medicamente (cel experimental si cel standard), sau intre un grup caruia trebuie sa ii fie administrat medicamentul experimental si un grup caruia nu trebuie sa ii fie administrat medicamentul: datorita faptului ca alegerea subiectilor unui grup sau altul deseori se face la intamplare (at random) se vorbeste despre trials clinic randomizate. [1]

Declaratia de la Helsinki – Organul emitent este Asociatia Medicala Mondiala, normativa este de natura deontologica; a fost adoptata in iunie 1964, cu titlul "Recomandari pentru orientarea medicilor in cercetarea clinica", revizuita si completata de cea de-A 29-a Adunare a respectivei asociatii, desfasurata la Tokio in 1975, perfectionata la Venetia de cea de-a 35-a adunare in octombrie 1983, la Hong Kong in septembrie 1989, de cea de-A 41-a Adunare, in octombrie 1996 la Somerset West (Africa de Sud) de catre cea de A 48-a Adunare, in octombrie 2000 la Edinburg (Scotia) si in septembrie 2004, la Tokio, cand s-a facut o nota de clarificare a paragrafului 30 al conventiei.

Textul distinge experimentul terapeutic de cel ne-terapeutic (preambul); prescrie ca experimentul asupra omului sa fie precedat de experimentul de laborator, ca orice protocol de experimentare clinica sa fie supus evaluarii din partea unui comitet de etica, experimentul sa fie condus de o persoana pregatita din punct de vedere stiintific si sub supravegherea unei sau unor alte persoane competente in medicina; pretinde o proportionalitate intre scopul si riscul cercetarii; cere, de asemenea, evaluarea prealabila intre riscuri si avantaje pentru subiectul asupra caruia se realizeaza experimentul si asupra celorlalti destinatari;

Directivele etice internationale pentru cercetarea bio-medicala condusa pe subiecti umani publicate in 1993 de Consiliul Organizatiilor Internationale ale Stiintelor Biomedicale (CIOMS), include cinci paragrafe: consensul subiectilor avizati, selectarea subiectilor pentru cercetare, reabilitarea subiectilor implicati in cercetare in caz de dauna accidentala, proceduri de revizuire, cercetare sponsorizata din exterior.[6]

In Romania, Conventia europeana pentru protectia drepturilor omului si a demnitatii fiintei umane fata de aplicatiile biologice si medicale a fost aprobata in anul 2001 (Monitorul Oficial 103/28.02.2001).

Pentru a se depasi diferentele ce exista de la stat la stat pentru eliberarea autorizatiilor si pentru omologarea produselor farmaceutice, trebuie sa se analizeze urmatoarele aspecte:

a) Experimentarea clinica a produselor farmaceutice, fiind un mijloc necesar pentru lupta contra maladiei, daca este condusa corect si in conditiile moral ac-ceptabile, nu numai ca este ingaduita, dar reprezinta si un serviciu adus omului si ia parte la bunatatea si la valoarea stiintei;

b) Farmacovigilenta reprezinta monitorizarea posibilelor reactii adverse ale medicamentelor si comunicarea acestor rezultate autoritatii sanitare. Acestea se refera la: 1. Recunoasterea si comunicarea evenimentelor survenite; 2. Tipologia studiilor clinice de farmacovigilenta. In primul caz, este obligatoriu – din punct de vedere etic – pentru un medic sa semnaleze imediat autoritatii sanitare evenimentele adverse care este de presupus ca ar avea legatura cu administrarea unui anumit produs farmaceutic, iar autoritatea trebuie sa ia masurile necesare in termen operativ. La un nivel mai general rezulta cat mai oportun existenta bancilor de date internationale de farmacovigilenta care, in timp real, sa consimta la efectuarea unui ra pid si eficient schimb de informatii. In al doilea caz, trebuie spus ca nici GCP 1996 nu fac vreo referire la studiile din faza a IV-a care se refera fie la comparatia cu alte produse farmaceutice aflate deja pe piata, fie la studii de farmacovigilenta. Este recomandabila, pentru motive etice, colaborarea altor categorii de operatori sanitari (farmacisti, medici de circa) si un training adecvat formativ/informative.

c) Faza pre-clinica a experimentului va fi condusa cu toata acuratetea, de persoane competente, astfel incat se vor dobandi maximum de cunostinte valabile si se va reduce la minimum riscul din faza aplicativa asupra omului.

d) Faza clinica a experimentarii, terapeutica sau non – terapeutica, va trebui sa prezinte un coeficient de risc proportional cu scopul si sa poata garanta integritatea subiectului asupra caruia se realizeaza experimentul. Probele vor trebui suspendate imediat ce s-ar descoperi ca nu mai exista o astfel de proportie si garantie. Coeficientul de risc este evaluat si in cazul voluntarilor si experimentarii efectuate de medic asupra lui insusi. Va fi evaluata cu grija mai ales includerea femeilor de varsta fertila in cercetarile clinice, chiar si daca este indepartata posibilitatea unui efect teratogen asupra copilului conceput. Totusi, in cazul femeii gravide sau in timpul lactatiei, criteriul de excludere de la experiment se impune sub motivul ocrotirii necesare atat a sanatatii femeii, cat si a copilului.

e) Consimtamantul in cunostinta de cauza este absolut necesar atunci cand este vorba despre experiment non-terapeutic, ale carui avantaj si scop nu au o conexiune imediata cu subiectul asupra caruia se aplica exprimentarea; de aceea, din acest gen de experimentare sunt exclusi toti subiectii incapabili sa ofere un consens pe deplin liber si constient.

f) Protejarea datelor personale, sau confidentialitatea cu care trebuie tratate datele referitoare la subiecti care se supun unei experimentari clinice. Textul revizuit din 1996 a GCP afirma in aceata privinta: "trebuie garantata confidentialitatea documentelor care ar putea identifica subiectii, respectandu-se legile de confidentialitate prevazute de dispozitiile normative aplicabile".

g) Atentia fata de asa-zisele medicamente "orfane". Este vorba, in ansamblu, de substante farmacologice utile pentru tratamentul si/sau vindecarea bolilor de minima incidenta epidemiologica sau de epidemii care lovesc populatii economic lipsite de resurse si deci in imposibilitate de a plati tratamentele necesare. Pentru a evita situatia si tinand cont de imposibilitatea practica de a obliga firmele farmaceutice sa produca medicamente in pierdere, in cazul maladiilor rare, au fost intreprinse in unele tari, precum SUA, proiecte de stimulente financiare pentru industriile care s-ar angaja sa produca medicamente "orfane". Pentru bolile din Lumea a Treia, in schimb, s-a dezvoltat o strategie de colaborare internationala coordonata de ONU.

h) Intrebuintarea corecta a sistemului "placebo". Este vorba despre o substanta inerta fara efect farmacologic, prevazuta in diferite experimente clinice controlate. Pentru ca utilizarea lui sa se faca la scara generalizata, in domeniul clinic terapeutic, asupra omului, este nevoie de trei conditii:

1. sa fie eliminata orice posibila interferenta in interpretarea efectelor atribuite noului medicament;

2. sa se evite dificultatea de alegere intre tratamentul de comparat si terapia experimentala;

3. sa fie presupusa facilitatea majora de a demonstra semnificatia statistica a unui placebo fata de un tratament novator in confruntarea dintre cele doua terapii (cea experimentala si cea standard). [5]

i) Este datoria precisa a statului si a comunitatii sa incurajeze, sa finanteze si sa reglementeze cercetarea stiintifica pentru usurarea suferintelor umanitatii si pen-tru impiedicarea abuzurilor.