Studiile controlate privind terapia menopauzei

Studiile controlate au avut rezultate surpinzatoare, care au pus in discutie intreg modul de abordare medicala a menopauzei si a fenomenelor de "aging", in general.

La inceputul ultimului deceniu al secolului trecut, utilizarea terapiei de substitutie hormonala (TSH) devenise un "fenomen de masa" in randul femeilor la menopauza, in tarile dezvoltate. Acest fenomen era determinat de faptul ca terapia de substitutie hormonala a fost perceputa de public ca o speranta de imbunatatire semnificativa a calitatii vietii femeilor dupa menopauza, ca prima solutie reala la problema imbatranirii. In aceste conditii, in care utilizarea TSH era o practica curenta pentru milioane de femei, a devenit necesar ca raportul real risc/beneficiu pentru acest tratament sa fie stabilit cat mai exact. Singura metoda sigura prin care se putea stabili daca administrarea TSH este indicata in postmenopauza era organizarea de studii controlate randomizate, care sa se adreseze acestui subiect. Metoda organizarii multicentrice a facut posibila punerea in practica a unor astfel de proiecte, ale caror rezultate aveau sa fie disponibile dupa o perioada rezonabila de timp. Astfel, din cauza ca tratamentul menopauzei a fost perceput drept o problema importanta de sanatate publica, acesta a devenit unul din primele domenii medicale care s-a incadrat in cerintele medicinei bazate pe dovezi.

Studiile controlate au avut rezultate surpinzatoare, ce au pus in discutie intreg modul de abordare medicala a menopauzei si a fenomenelor de "aging", in general. Datele studiilor observationale, privind eficacitatea si siguranta TSH, au fost contrazise de rezultatele stu-diilor randomizate, rezultate care, teoretic, au valabilitate generala si in afara grupurilor de paciente implicate efectiv in studiu (nivel de evidenta I).

Studiile controlate privind TSH

WHI, Women’s Health Initiative, este cel mai important studiu controlat despre efectele TSH si, in acelasi timp, reprezinta principalul exemplu despre felul in care medicina bazata pe dovezi poate schimba radical conceptii si practici fundamendate pe studii observationale sau care urmaresc obiective indirecte (surrogate end-points). WHI este un studiu randomizat prospectiv care a avut drept obiectiv primar (primary study objective) preventia primara a bolilor cronice cardiovasculare, prin TSH estroprogestativa sau estrogenica.

Studiul WHI a aratat cresterea semnificativa a riscului coronarian, a celui de stroke, a riscului de disfunctie cognitiva si dementa si a riscului de cancer de san, la utilizatoarele de TSH estroprogestativa (0.625 mg estrogeni echini conjugati + 2,5 mg medroxiprogesteron acetat) (fi g. 1, fi g. 2). In cazul TSH estrogenica (0,625 mg estro-geni echini conjugati), riscul coronarian a fost nesemnificativ crescut initial si nesemnifi cativ scazut pe termen lung, iar riscul de cancer de san a fost nesemnificativ mai mic fata de placebo. In ciuda efectelor favorabile ale TSH, dintre care cel mai notabil este acela asupra masei osoase si a riscului de fractura, indexul global de risc, RR global, pentru TSH a fost defavorabil, in studiul WHI.

Trebuie precizat de la inceput ca WHI este considerat un studiu controversat, si pe buna dreptate. Probabil cele mai importante distorsiuni in interpretare si utilizarea rezultatelor acestui studiu important au fost cauzate de publiciatea excesiva; WHI este cel mai dis-cutat de specialisti, dar si cel mai mediatizat studiu din istoria, inca scurta, a medicinei bazate pe dovezi. Dincolo de problemele de perceptie insa, au existat disfunctionalitati reale in modul in care rezultatele WHI au fost obtinute si interpretate, astfel incat unii critici sunt de parere ca nu se poate considera ca WHI a produs dovezi clinice de nivel I, care sa fie valabile nediscriminatoriu pentru intreaga populatie de femei in peri-menopauza si postmenopauza. Concluziile WHI in ceea ce priveste cresterea globala a riscului cardiovascular si a celui de stroke, ca si cresterea incidentei cancerului de san de catre TSH estroprogestativa, sunt, insa, concordante cu cele ale altor studii controlate (HERS, Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), ceea ce le sporeste credibilitatea.

In afara de WHI, intre studiile controlate importante privind TSH mai pot fi citate HERS – Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, PEPI – Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions.
Studiul HERS a avut drept obiectiv primar preventia secundara a bolii coronariene prin TSH.
Evaluarea la 4,1 ani, cat si la 6,8 ani a aratat lipsa efectului TSH in preventia bolii coronariene, global, si o crestere semnificativa, de 52%, a riscului cardiovascular in primul an de la initierea tratamentului. Evolutia riscului cardiovascular in studiul HERS este similara cu cea din studiul WHI, dar obiectivele studiilor au fost diferite (preventie secundara fata de preventie primara) (fig. 3, fig. 4). Riscul tromboembolic global dupa 6,8 ani de urmarire a fost 2,08 (CI 1,28 – 3,40, semnificativ).
Studiul PEPI a investigat efectul TSH asupra markerilor bioumorali de risc cardiovascular (surrogate endpoints).
Studiul WEST – Women’s Estrogen for Stroke Trial, a analizat efectul TSH estrogenica in preventia secundara a accidentelor vasculare cerebrale (stroke). A aratat lipsa unui efect semnificativ al TSH asupra mortalitatii globale, dar o rata semnificativ mai mare de recurenta a accidentelor fatale si o rata nesemnificativ mai mare de recurenta a accidentelor nefatale, la pacientele utilizatoare de TSH.
Studiul HOPE – Women’s Health, Osteoporosis, Progestin Estrogen Trial, a analizat efectul a diferite doze de TSH in tratamentul osteoporozei in perimenopauza.
Toate studiile randomizate mari privind TSH au avut ca obiective principale efectele acesteia asupra patologiei cronice degenerative. Indicatia TSH in tratamentul simptomatologiei vasomotorii in perimenopauza nu a fost niciodata pusa in discutie, de aceea studiile de anvergura, multicentrice, nu au fost concepute sa analizeze acest aspect. O meta-analiza recenta Cochrane a studiilor controlate disponibile confirma eficienta TSH in tratarea menopauzei simptomatice.

Studiile controlate privind tratamentul osteoporozei, altul decat TSH

Fracture Intervention Trial este cel mai mare studiu controlat privind eficienta alendronatului in reducerea riscului de fractura la femei in postmenopauza, cu sau fara fracturi in antecedente.
Principalul studiu controlat care a avut drept obiectiv primar studierea efectului raloxifenului in osteoporoza a fost MORE – Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation, studiu ale carui rezultate au devenit recent disponibile (in 2004/ 2005) si care este in prezent continuat cu un studiu de urmarire pe termen lung, CORE – Continuing Outcomes Relevant to Evista. Cel mai important rezultat secundar al studiului MORE a fost acela ca, in 4 ani, incidenta cancerului invaziv de san a fost cu 72% mai mica la grupul de studiu decat la grupul de control (RR aproximativ 0,20). Astfel, raloxifenul pare mai efi cient chiar decat tamoxifenul in preventia primara a cancerului de san. Aceste date au determinat initierea unor studii controlate privind rolul raloxifenului in preventia cancerului de san, iar studiul CORE, continua studiul MORE, pe un subgrup de paciente din acest studiu, la care se urmareste in principal incidenta cancerului de san.

Deoarece din trialurile de osteoporoza a reiesit, drept concluzie secundara, ca preparatele tip SERM ar putea avea efecte benefice si in alte domenii ale patologiei de menopauza, studii controlate au fost concepute special pentru a analiza aceste efecte; studiul RUTH – Raloxifene Use for the Heart are drept obiectiv primar analiza efectelor raloxifenului asupra patologiei cronice cardiovasculare.
Studiul EFFECT International – Efficacy of Fosamax versus Evista Comparison Trial, trial clinic recent, a comparat eficienta alendronatului cu cea a raloxifenului in tratamentul osteoporozei; a aratat ca alendronatul este mai eficient ca raloxifenul in cresterea densitatii osoase.

Studiile controlate privin tibolonul

Tibolonul, substanta incadrata in clasa STEAR (selective tissue estrogen activity regulators), pare una din cele mai bune variante de tratament al menopauzei, disponibile in prezent, si, prin urmare, a facut obiectul a numeroase studii controlate multicentrice, in ultima vreme: LIFT – Long Term Intervention on Fractures with Tibolone; OPAL – Osteoporosis Prevention and Arterial Effects of Livial; THEBES – Tibolone Histology of Endometrium and Breast Endpoints Study; LIBERATE – Livial Interventions following Breast Cancer, Efficacy, Recurrence and Tolerability Endpoints. Inca in desfasurare este LIBERATE, studiu care analizeaza siguranta si eficacitatea administrarii de tibolon la paciente tratate pentru cancer de san; rezultatele sale initiale vor fi disponibile in 2007.