Medicamentele se administreaza intr-un anume loc bine definit (la nivelul tubului digestiv prin inghitire, sub-cutanat sau intramuscular prin injectie etc.), dar sunt destinate sa actioneze cel mai adesea in cu totul alt loc decat cel in care au fost administrate (ficat, inima, creier etc.). Este evident ca medicamentele parcurg un anume drum in organism. Drumul parcurs de medicamente in organism incepand cu absorbtia, continuand cu distributia, si terminand cu eliminarea lor este studiat de o parte a farmacologiei numita farmacocinetica.

Absorbtia medicamentelor

Absorbtia medicamentelor reprezinta procesul prin care acestea parasesc locul administrarii pentru a patrunde in sange si este un parametru esential pentru alegerea caii de administrare a medicamentelor. Medicamentele liposolubile si cele cu dimensiuni mici ale moleculelor se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu conditia sa nu fie inactivate la locul administrarii. Absorbtia este cu atat mai buna cu cat la locul administrarii realizeaza o concentratie mai mare, suprafata de absorbtie este mai mare si vascularizatia este mai bogata.

Absorbtia dupa administrare orala poate fi influentata de o serie de factori locali. Unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastrica (ex. penicilina G), altele de enzimele sucurilor digestive (polipeptidele si glucidele sunt digerate de pepsina, tripsina si, respectiv, amilaza etc). Uneori, pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente administrate concomitent (tetraciclinele formeaza chelatineabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu si fier din medicamente – antiacide, antianemice – sau alimente – produse lactate). Daca sunt liposolubile, se absorb repede si complet. Daca sunt polare, absorbtia lor este cu atat mai mica cu cat polaritatea este mai mare. Cand polaritatea este intermediara, absorbtia este partiala, dar daca este suficient de buna, poate permite administrarea orala. In aceste cazuri, absorbtia poate fi influentata de motilitatea tubului digestiv: creste cand tranzitul este incetinit si scade cand este accelerat.

Administrarea prin injectare parenterala este considerata cale de administrare alternativa, apelandu-se la ea cand nu este posibila sau nu este avantajoasa administrarea orala: medicamente care se absorb putin sau deloc sau sunt distruse in tubul digestiv, bolnavi necooperanti, necesitatea unui efect foarte rapid si intens, contraindicatie pentru administrare orala etc. Administrarea intravenoasa nu presupune absorbtie si se considera ca intreaga cantitate de medicament injectata ajunge in circulatia sanguina chiar din momentul administrarii. Ea realizeaza concentratii sanguine foarte inalte si rapide, fiind extrem de eficace in urgente, dar si foarte periculoasa. Pentru a permite medicamentului sa se dizolve in tot sangele, se recomanda ca administrarea sa se faca lent, in mai mult de 1 minut. Administrarea intramusculara si subcutanata presupune absorbtie care poate fi influentata de natura medicamentului si de vascularizatia zonei. In cazul injectarii intramusculare, absorbtia este mai rapida decat in cazul administrarii subcutanate, muschiul fiind mult mai bine vascularizat. Scaderea timpului de circulatie in insuficienta cardiaca sau in insuficienta circulatorie acuta poate sa scada absorbtia. Solutiile apoase se absorb mai bine decat suspensiile sau solutiile uleioase, acestea din urma realizand adevarate depozite la locul injectarii, din care medicamentul se absoarbe lent.

Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual-perlingual, intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizata (daca se face abstractie de medicamentele cu actiune locala) si se apeleaza la ea, in general, in cazul unor medicamente care se metabolizeaza foarte mult la prima trecere prin ficat (ex. nitroglicerina) sau in cazul unor substante care sunt distruse in tubul digestiv (catecolamine, vasopresina etc). O absorbtie foarte rapida o realizeaza administrarea pe cale inhalatorie, cale de administrare de asemenea rar utilizata (in anesteziologie, de exemplu), cu exceptia unor medicamente antiastmatice inhalatorii (a caror destinatie este insa sa ramana la locul administrarii, nu sa se absoarba).
Din punct de vedere terapeutic, un parametru larg utilizat in legatura cu absorbtia este biodisponibilitatea. Aceasta reprezinta procentul de medicament din cantitatea administrata disponibil pentru actiune (in principiu, medicamentul ajuns in circulatia sistemica). Pentru calcularea acestui parametru se porneste de la conventia ca in cazul administrarii intravenoase biodisponibilitatea este 100 % si se calculeaza cat medicament este disponibil pentru actiune in cazul altor administrari, comparativ cu administrarea intravenoasa. Atunci cand bio-disponibilitatea este mai mica de 100% intervin pierderi: distrugeri ale medicamentului la locul administrarii, absorbtie incompleta, metabolizare a medicamentului la prima trecere prin ficat in cazul administrarii orale etc.

Biodisponibilitatea poate fi influentata de forma farmaceutica. Solutiile au o biodisponibilitate mai buna decat comprimatele. In cazul comprimatelor, biodisponibilitatea poate sa varieze de la o firma producatoare la alta, cel mai adesea in functie de excipient (material inert din punct de vedere biologic utilizat pentru constituirea formelor farmaceutice) sau de modul de preparare a formei farmaceutice. Formele micronizate asigura o absorbtie foarte buna. Uneori pot sa existe diferente chiar de la o sarja de fabricatie la alta in cadrul aceleiasi firme. Exista situatii in care presiunea cu care au fost comprimate pulberile pentru a se obtine comprimatele influenteaza biodisponibilitatea. Cel mai adesea insa, aceste diferente de biodisponibilitate nu sunt semnificative clinic. Pentru medicamentele susceptibile sa prezinte diferente semnificative clinic in ceea ce priveste biodisponibilitatea (in general medicamente partial hidrosolubile, mai ales daca sunt importante din punct de vedere terapeutic), autoritatile nationale de reglementare a medicamentului (in Romania, Agentia Nationala a Medicamentului) impun firmelor producatoare de medicamente generice sa efectueze studii de bioechivalenta prin care sa demonstreze ca medicamentul propus spre autorizare realizeaza aceeasi concentratie sanguina care persista aceeasi perioada de timp ca si medicamentul original. Se accepta ca medicamentele bioechivalente sunt interschimbabile. Pentru a evita diferenta de bio-disponibilitate intre serii se impune producatorilor sa respecte Regulile de Buna Practica de Fabricatie (Good Manufactory Practice – GMP).
Biodisponibilitatea poate fi influentata si de starea pacientului: poate fi modificata in afectiuni ale tubului digestiv; pentru medicamentele care sufera un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi crescuta in insuficienta hepatica sau in cazul micsorarii debitului circulator al ficatului (insuficienta cardica, hipertensiune portala etc.).

Eliminarea medicamentelor

Majoritatea medicamentelor se elimina din organism prin excretie urinara sau metabolizare hepatica. Alte cai de eliminare sunt posibile, dar reprezinta exceptii: metabolizarea sub influenta unor enzime sanguine, eliminarea prin fanere (par, unghii, cu importanta toxicologica in cazul arsenicului, sau cu importanta terapeutica in cazul antimicoticelor), eliminarea prin saliva (impor-tanta pentru tratamentul unor afectiuni stomatologice), eliminarea prin laptele matern (cu implicatii pentru sugar in cazul tratarii femeilor care alapteaza), eliminarea prin respiratie (importanta, spre exemplu, pentru determinarea indirecta a alcoolemiei) etc.
Excretia urinara a medicamentelor se poate face prin filtrare glomerulara sau/si secretie tubulara. Excretia urinara este principalul mod de eliminare a medicamentelor hidrosolubile din organism. In conditii de insuficienta renala, concentratia acestor medicamente poate creste periculos de mult, determinand reactii adverse toxice.
Medicamentele liposolubile se elimina prin metabolizare. Metabolizarea medicamentelor poate avea loc in diverse structuri (sange, mucoasa tubului digestiv etc.), dar in majoritatea cazurilor metabolizarea are loc in ficat. Extrem de rar metabolizarea medicamentelor este completa, pana la bioxid de carbon si apa. Cel mai adesea, in urma metabolizarii rezulta substante cu polaritate crescuta care se pot elimina mai usor prin excretie urinara.
Cel mai adesea, in urma metabolizarii rezulta substante inactive din punct de vedere biologic, deci are loc un proces de inactivare biologica. Exista si situatii cand in urma metabolizarii rezulta substante cu aceeasi activitate biologica, dar mai polare, precum si situatii in care in urma metabolizarii rezulta substante mai active biologic decat medicamentul initial, avand deci loc un proces de bioactivare. In unele situatii, substante complet inactive din punct de vedere biologic, numite promedicamente sau prodroguri, devin active in organism prin bioactivare. Astfel este cazul fenacetinei, inactiva ca atare, dar care se transforma in paracetamol, un analgezic activ, al prednisonului, inactiv ca atare, care se transforma in prednisolon activ etc.
Din multitudinea de enzime implicate in metabolizarea medicamentelor un loc aparte il ocupa complexul cunoscut sub numele de citocrom P450. Acesta reprezinta un grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de unda de 450 nm, codificate de gene foarte diferite.
Activitatea citocromului P450 poate fi influentata de anumite substante chimice, medicamente sau de alta natura (toxice, poluanti atmosferici etc). Unele din aceste substante, prin inductie enzimatica, cresc activitatea enzimelor, ceea ce grabeste metabolizarea propriei molecule sau a altor molecule, de obicei inrudite din punct de vedere chimic. Alte substante scad activitatea enzimelor, prin inhibitie enzimatica, ingreunand metabolizarea anumitor medicamente. Inductia sau inhibitia enzimatica se adreseaza de obicei unei anumite izoenzime ale citocromului P450.
Pentru anumite medicamente, ficatul are capacitatea sa metabolizeze complet medicamentul respectiv la prima trecere a acestuia prin el, fenomen cunoscut sub numele de fenomen de prim pasaj hepatic. Medicamentele care sufera un fenomen de prim pasaj hepatic sunt inactive daca se administreaza pe cale orala (prin inghitire), deoarece prin absorbtie trec in vena porta care le transporta la ficat unde sunt complet inactivate. Asemenea medicamente fie se administreaza pe alte cai de administrare, fie, uneori, se administreaza in doze foarte mari, care depasesc capacitatea de metabolizare a ficatului. Daca se administreaza pe cai de administrare care presupun o evitare a circulatiei portale, persistenta acestor medicamente in organism este de scurta durata (de ordinul minutelor). Prelungirea duratei persistentei medicamentului in organism este posibila numai printr-un sistem de administrare continua – sisteme care asigura o absorbtie continua controlata de la locul administrarii, perfuzie intravenoasa etc. -, iar durata efectului este aproximativ egala cu durata absorbtiei sau administrarii in cazul perfuziei.

Parametrii farmacocinetici

Procesele farmacocinetice pot fi urmarite in organism cu ajutorul unor parametrii masurabili direct (parametrii farmacocinetici primari) sau calculabili pe baza masuratorilor biologice (parametrii farmacocine tici secundari).
Concentratia plasmatica (Cp) a medicamentului este principalul parametru farmacocinetic primar, ea obtinandu-se in urma masurarii directe, prin diverse metode (chimice, imunologice, radiochimice etc), a concentratiei realizata de medicament in plasma.

Dupa administrarea unei doze unice, Cp creste, brusc, in cazul administrarii intravenoase, si mai lent, in cazul altor cai de administrare, atinge un maxim, apoi scade treptat dupa un model exponential. Pentru comparatii intre bolnavi, intre medicamente sau intre diferite cai de administrare pentru acelasi medicament se utilizeaza parametrii sintetici ai Cp cum ar fi varful concentratiei plasmatice sau aria de sub curba variatiei in timp a concentratiei plasmatice (ASC). In general, ASC este considerata o masura a expunerii unei persoane la medicament.
Concentratia plasmatica si doza administrata intravenos permit calculul volumului aparent de distributie, pur si simplu impartind doza administrata la concentratia plasmatica obtinuta in urma administrarii acestei doze. Concentratia plasmatica si volumul aparent de distributie permit calcularea cantitatii totale de medicament din organism.
Pentru determinarea biodisponibilitatii se calculeaza raportul intre cantitatea de medicament din organism dupa administrarea pe calea de administrare luata in considerare si cantitatea de medicament din organism dupa administrarea aceleiasi doze de medicament pe cale intravenoasa.
Studiile de bioechivalenta constau tocmai in compararea biodisponibilitatii medicamentului generic propus spre autorizare cu biodisponibilitatea medicamentului original. Daca din punctul de vedere al biodisponibilitatii cele doua medicamente nu difera semnificativ statistic, se apreciaza ca cele doua medicamente sunt bioechivalente si pot fi considerate interschimbabile.
Practic, se considera ca biodisponibilitatea unui medicament are doua componente, una presistemica, inainte de absortia medicamentului de la locul administrarii, si o a doua sistemica, dupa absorbtie. In principiu, medicamentele, daca contin aceeasi substanta activa, nu au cum sa difere intre ele dupa absorbtie. Din aceste considerente se apreciaza ca sunt necesare studii de bio-echivalenta numai pentru anumite medicamente, care sunt supuse unor procese variabile in faza presistemica de biodisponibilitate, deoarece numai etapa presistemica poate fi influentata de conditiile de fabricatie a medicamentului.

Distributia medicamentelor

Dupa ajungerea lor in sange, medicamentele sunt vehiculate de acesta catre diverse aparate si sisteme. Rareori medicamentele se distribuie uniform in organism. Cel mai adesea ele se concentraza preferential in diverse compartimente ale acestuia si nu reusesc sa patrunda in altele.Unul din aceste compartimente contine locul de actiune si poarta numele de compartiment central, fiind compartimentul esential din punct de vedere farmacodinamic. Un alt compartiment cu mare implicare clinica este compartimentul care contine sangele. Daca sangele se gaseste in compartimentul central exista un paralelism intre evolutia concentratiei plasmatice si intensitatea efectului farmacodinamic. Daca sangele nu este in compartimentul central, nu mai exista un astfel de paralelism, efectul putand sa dureze mai mult sau mai putin decat persistenta medicamentului in sange. Antiinflamatoarele, spre exemplu, persista mai mult in zonele inflamate decat in sange. Foarte multe medicamente se leaga de proteinele plasmatice. De regula medicamentele se leaga reversibil de albumine, iar forma legata este inactiva, disponibila pentru actiune fiind numai forma libera, nelegata. Intre forma libera si cea legata se stabileste un echilibru dinamic, astfel incat proteinele plasmatice pot fi considerate unul din marile rezervoare de medicament din organism. Cu cat un medicament se leaga mai mult de proteinele plasmatice, cu atat concentratia formei libere va fi mai mica, medicamentul va fi mai putin activ in sange si va trece mai putin spre tesuturi.

Leave a reply