Cerintele dizolvarii pentru fiecare din cele trei tipuri de
forme de dozaj cu eliberare modificata sunt publicate
in United States Pharmacopeia – National Formulary
(USP-NF). Studiile de dizolvare pot fi folosite impreuna
cu cele ale biodisponibilitatii pentru a prezice corelarea
in vitro – in vivo a vitezei de eliberare a medicamentului
din formele de dozaj.

Studiile de dizolvare

Studiile sugerate ale dizolvarii/ eliberarii medicamentului
pentru formele de dozaj cu cedare
modificata:

1. Reproductibilitatea metodei
2. Alegerea propice a mediului
3. Pastrarea conditiilor de scufundare
4. Controlul hidrodinamicii solutiei
5. Viteza de dizolvare ca o functie a
pH-ului, ce variaza de la 1 la 8 si care include
numeroase valori intermediare
6. Selectia variabilelor cele mai discriminatorii
(mediu, pH, viteza de rotatie, etc) ca baza
pentru testul de dizolvare si specificatii.

Procedee de dizolvare

1. Lipsa dozei de dumping, asa cum
este indicata de o limita ingusta in specificatia
dizolvarii intr-o ora
2. Caracteristici ale eliberarii controlate obtinute prin angajarea ferestrelor suplimentare
de prelevare a probelor in timp. Limitele inguste
cu valori apropiate ale lui Q vor controla gradul
eliberarii de ordin 1.
3. Eliberarea completa a medicamentului
din forma de dozaj. Un minim de 75-80% din
medicament ar trebui sa fie eliberat din forma de
dozaj la ultimul interval de prelevare a mostrelor.
4. Dependenta pH-ului/ independenta de
forma de dozaj asa cum este indicata de procentul
de dizolvare in apa, solutie tampon, suc gastric
simulat sau lichid intestinal simulat. Adaptat
de la Skelly si Barr (1987), cu permisiunea lor.

Corelatii in vitro – in vivo

O discutie generala despre corelarea datelor
dizolvarii cu cele ale nivelelor sanguine pentru
produsele medicamentoase orale cu eliberare
imediata, este prezentata in Capitolul 14. Ideal,
cedarea medicamentului in vitro a produsului
cu eliberare prelungita, trebuie sa se raporteze la
biodisponibilitatea medicamentului in vivo, astfel incat modificarile vitezei de dizolvare sa se coreleze
direct cu modificarile biodisponibilitatii
medicamentului. Metode pentru stabilirea
corelatiei in vitro – in vivo, sunt discutate de Skelly
si colaboratori (1990) si in USP-NF.

Categorii ale dizolvarii
in diferite grade de corelare
cu datele din in vitro

Ceea ce urmeaza este un scurt rezumat al
vari atelor categorii ale dizolvarii, observandu-se
diferite grade de corelare cu datele din in vitro.

Nivel de corelare A

Nivelul A este cel mai inalt nivel de corelare,
in care este demonstrata o relatie 1: 1 intre
dizolvarea in vitro si biodisponibilitatea in vivo.
Incluse in nivelul A sunt formele de dozaj cu eliberare
prelungita care demonstreaza o eliberare
in vitro a medicamentului independenta esential
de mediul de dizolvare. In acest caz, curba de dizolvare
in vitro este comparata direct cu procentul
de medicament absorbit, calculat din curba
concentratie plasmatica a medicamentului-timp,
folosind un model farmacocinetic sau o metoda
independenta de model.

In general, procentul de medicament absorbit
poate fi calculat prin procedeele Wagner-Nelson
sau Loo-Riegelman sau prin deconvolutia
matematica directa, un proces de rezolutie
matematica a nivelului sanguin intr-un component
de admisie (absorbtie) si unul de debit
(dispozitie) (Capitolul 7). Avantajul major
al corelatiei de nivel A este acela ca procedeul de control al calitatii testului dizolvare in vitro/
eliberare a medicamentului, este predictiv cu
performantele produsului in vivo.

Nivel de corelare B

Nivelul de corelare B este bazat pe principiul
analizei statistice a momentului (vezi Capitolul
22). Timpul de rezidenta mediu al medicamentului
in organism si timpul mediu de
dizolvare in vitro sunt determinate si controlate.
Acest nivel al corelarii este mai mic decat cel
al corelarii nivelului A 1:1, deoarece curba de
concentratie plasmatica completa a medicamentului
in vivo – timp, nu este complet descrisa de
timpul de rezidenta mediu.

Nivel de corelare C

Nivelul de corelare C foloseste un singur
punct in curba de dizolvare pentru a se corela cu
datele din concentratia plasmatica a medicamentului-
timp. De exemplu, un singur timp de dizolvare
la t50%, t90%, si asa mai departe, poate
fi selectat si corelat la parametrii farmacocinetici,
ca AUC, tmax, sau Cmax. Acesta este nivelul cel mai scazut al corelarii din cauza ca este evidenta
doar o relatie partiala intre absorbtie si dizolvare.
Unele exemple ale acestei corelari sunt date in
Capitolul 14.

Studii farmacocinetice

Pot fi cerute variate tipuri de studii farmacocinetice
de catre Administratia Hranei si
a Medicamentului (FDA) pentru aprobarea
comercializarii produselor medicamentoase cu
eliberare modificata, in functie de cunoasterea
medicamentului, de farmacocinetica sa clinica si
de caracteristicile sale biofarmaceutice (Skelly si
colaboratori, 1990). Mai mult, forma de dozaj
cu eliberare prelungita trebuie sa fie disponibila
in numeroase concentratii pentru a permite
flexibilitatea clinicianului de a ajusta doza la fiecare
pacient in parte.

Trebuie efectuate ambele studii incrucisate,
de echilibru, pentru doza unica si pentru cea
multipla, folosind concentratia maxim admisa
a formei de dozaj. Forma de dozaj de referinta poate fi o solutie a medicamentului sau forma
de dozaj conventionala, aprobata in totalitate
de New Drug Application (NDA), cu eliberare
imediata, administrata in doze zilnice
egale cu cele ale formei de dozaj cu eliberare
prelungita. Daca concentratia dozei difera una
de alta doar prin cantitatea de amestec medicament-
excipient, dar concentratia amestecului
medicament-excipient, este aceeasi in fiecare
forma de dozaj, atunci FDA poate aproba
New Drug Application(NDA) sau Abbreviate
New Drug Application (ANDA) pe baza
studiilor dozei unice si a celei multiple, de
concentratie maxima, in timp ce celelalte forme
de dozaj cu concentratii mai mici pot fi
aprobate pe baza studiilor de dizolvare comparative
din in vitro (Capitolul 14). Ultimul
Ghid pentru Industria FDA trebuie consultat
referitor la cerintele de reglementare (www.
fda.gov/cder/guidance/index.htm). Skelly si
colaboratorii, 1990, au descris numeroase tipuri
de astfel de studii farmacocinetice.

Cazul 1

Primul caz implica forma de dozaj orala cu
eliberare prelungita a medicamentului cu cedare
imediata modificata pentru care exista date extinse
farmacodinamice sau farmacocinetice. Sunt
cerute ambele studii incrucisate, la echilibru,
pentru doza unica si cea multipla. In cazul studiului
dozei unice, trebuie efectuat, de asemenea,
si un studiu farmacocinetic bine controlat, pentru
a defini efectele unei mese bogate in grasimi
asupra formei de dozaj cu eliberare prelungita.
Acest studiu al hranei, ce compara subiecti grasi
cu cei slabi, are ca scop sa determine daca:

– exista o necesitate a etichetarii unor
specificatii referitoare la conditii speciale pentru
administrarea formei de dozaj, in functie de mese,
– modelul de absorbtie al dozei cu eliberare
prelungita se compara cu cel al formei cu eliberare
imediata (conventionala) a aceluiasi medicament.

Cazul 2

Cel de-al 2-lea caz priveste formele de dozaj
neorale cu eliberare prelungita. Studiile farmacocinetice
pentru evaluarea acestora, proiectate
pentru o cale alternativa de administrare,
vor necesita studii similare cu cazul 1, dar nu vor
necesita un studiu al efectului hranei. Cand se
schimba calea de adimistrare, alti factori trebuie
luati in considerare. O cale alternativa de administrare
poate altera modelul de biotransformare
al metabolitilor activi sau inactivi. De exemplu,
izoproterenol administrat oral, formeaza o
conjugare sulfatata ca rezultat al metabolismului
din interiorul celulelor intestinului subtire, in timp ce dupa a IV-a administrare, isoproterenolul
formeaza un metabolit 3-o-metilat via catechol
o-metiltransferaza (COMT). Eficienta
clinica poate fi alterata de o cale alternativa de
administrare atunci cand un medicament este
comutat de la calea orala la cea parenterala sau la
cea transdermica. In acest caz, posibilii factori de
risc, ca iritarea sau sensibilitatea la locul aplicarii,
trebuie, de asemenea, studiati.

Cazul 3

In cazul 3, studiile implica echivalentul generic
al unui produs aprobat de NDA, cu eliberare
prelungita. Aceleasi studii de bioechivalenta sunt
necesare pentru a stabili echivalenta formularii
utilizate in studiile asupra eficientei, daca formula
este diferita de cea care se intentioneaza a fi
propusa spre comercializare si aprobare generica.
Stabilirea bioechivalentei este bazata atat pe analizele
farmacicinetice cat si pe cele statistice.

Cazul 4

In final, cazul 4 se adreseaza unei forme de
dozaj cu eliberare prelungita, ca un NDA. Pentru
un NDA, studiile cerute pentru noi forme
de dozaj cu eliberare prelungita, sunt cele clinice
si farmacocinetice ce includ lineritatea dozei,
biodisponibilitatea, efectele hranei, fluctuatia
concentratiilor plasmatice a medicamentului si
caracterizarea profilului concentratie plasmatica a
medicamentului-timp.

Centrul FDA pentru Evaluarea Medicamentului
si Cercetare (CDER), mentine un site
de web (www.fda.gov./cder) care listeaza liniile
de reglementare pentru a conferi publicului
ultimele cerinte de prezentare ale FDA pentru
NDA si ANDA.

Leave a reply